本文關(guān)鍵詞：基于增強采樣分子動力學模擬的蛋白質(zhì)和小分子相互作用熱力學和動力學研究　出處：《蘭州大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：蛋白質(zhì)和小分子相互作用的熱力學(結(jié)合自由能ΔGbind和平衡解離常數(shù)KD)是表征一個藥物小分子與其靶蛋白結(jié)合穩(wěn)定性的重要依據(jù),也是評價一個藥物小分子與其靶蛋白親和力大小的重要指標。而近些年來逐漸受到重視的蛋白質(zhì)和小分子之間的結(jié)合動力學(解離速率常數(shù)koff和滯留時間)與藥物小分子的藥效和毒性等藥代動力學性質(zhì)密切相關(guān),所以在以靶蛋白和藥物小分子的熱力學性質(zhì)為依據(jù)進行藥物設計時應同時考慮它們的結(jié)合動力學性質(zhì)。基于蛋白質(zhì)和小分子熱力學和動力學的計算方法和預測熱力學和動力學的重要性,本論文的研究內(nèi)容主要有以下五個部分。本論文第一章詳述了蛋白質(zhì)和小分子相互作用的重要性,從蛋白質(zhì)和小分子相互作用理論模型開始,介紹了二者相互作用的物理化學基礎以及二者結(jié)合的熱力學和動力學性質(zhì)。接著總結(jié)了研究蛋白質(zhì)和小分子相互作用的熱力學和動力學的計算方法。對于熱力學性質(zhì)來說,主要有基于分子對接的打分函數(shù)和基于分子動力學模擬的自由能計算方法,如我們熟知的MM/PB(GB)和自由能微擾計算方法。而針對動力學性質(zhì)的計算,目前比較成熟的有拉伸分子動力學模擬、自適應偏置力模擬以及meta動力學模擬等增強采樣方法。第二章通過常規(guī)分子動力學模擬和拉伸動力學模擬研究了B-RAF激酶的兩個高效抑制劑PLX4720和TAK-632解離機制的差異以及解離機制與滯留時間的關(guān)系。從兩個抑制劑與B-RAF激酶復合物的晶體結(jié)構(gòu)出發(fā),我們首先對常規(guī)分子動力學模擬的平衡軌跡做了能量分解,發(fā)現(xiàn)B-RAF激酶結(jié)合兩個抑制劑的關(guān)鍵氨基酸殘基的能量貢獻有明顯的差異,尤其在變構(gòu)結(jié)合位點處。這說明變構(gòu)位點處的疏水作用對于提高B-RAF激酶抑制劑的藥效以及延長滯留時間有很重要的作用。之后我們用隨機加速分子動力學模擬對多條平衡軌跡選擇不同的參數(shù)進行了統(tǒng)計,結(jié)果表明抑制劑PLX4720是從ATP通道解離,而抑制劑TAK-632則有1/3的幾率從變構(gòu)通道解離。為了比較這兩個抑制劑解離的難易程度,我們用拉伸分子動力學模擬對PLX4720沿ATP通道和TAK-632沿ATP通道和變構(gòu)通道做了解離,結(jié)果表明TAK-632從變構(gòu)通道比從ATP通道解離困難的多,所以這兩個抑制劑都是從ATP通道解離的,這與實驗值koff值的排序是一致的。接著第三章我們研究了ERK2激酶的四個抑制劑SCH772984、VTX-11e、FR180204以及5-iTU解離機制的差異。我們用常規(guī)分子動力學模擬和能量分解研究了ERK2激酶與四個抑制劑的結(jié)合差異,結(jié)果表明抑制劑SCH772984與其他三個抑制劑結(jié)合的最大差異是位于P-loop和αC-helix之間的變構(gòu)位點處的結(jié)合。隨后的拉伸分子動力學模擬和自適應偏置力模擬表明SCH772984與其它三個抑制劑有不同的解離機制。VTX-11e、FR180204和5-iTU在解離過程中都是只需要克服ATP結(jié)合位點處的疏水作用,而SCH772984需要先克服變構(gòu)位點處的π-π堆積作用,再克服ATP結(jié)合位點處的疏水作用,這明顯增加了SCH772984解離時需要克服的自由能勢壘。第四章闡述了激酶抑制劑crizotinib的鏡像異構(gòu)體對MTH1蛋白的抑制活性差異的原因。我們的理論計算值與實驗值有很好的吻合,分子動力學模擬和氨基酸殘基能量分解表明,MTH1對(S)-crizotinib和(R)-crizotinib結(jié)合的差異來源于Tyr7,Phe27,Phe72和Trp117這些殘基的貢獻。進一步的自適應偏置力模擬表明(S)-crizotinib和(R)-crizotinib的解離路徑完全不同,這使得(S)-crizotinib解離時需要吸收的能量明顯比(R)-crizotinib解離時吸收的能量高,也就是(S)-crizotinib要克服更大的自由能勢壘。同樣第五章解釋了SETD7蛋白的對映異構(gòu)體(R)-PFI-2和(S)-PFI-2的抑制活性不同的原因。首先我們通過分子對接獲得了(S)-PFI-2和SETD7的復合物結(jié)構(gòu)。靜態(tài)分析發(fā)現(xiàn),這兩個化合物與SETD7結(jié)合時的構(gòu)象完全不同。進一步的分子動力學模擬發(fā)現(xiàn),(S)-PFI-2與SETD7的結(jié)合很不穩(wěn)定,這是通過監(jiān)測模擬體系的RMSD值發(fā)現(xiàn)的。另外靜態(tài)網(wǎng)絡分析的結(jié)果表明范德華相互作用力對(R)-PFI-2和SETD7的結(jié)合起了關(guān)鍵作用。我們提取了常規(guī)分子動力學模擬平衡部分的平均結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),(S)-PFI-2/SETD7復合物中post-SET loop區(qū)域更向外移動,這樣就使得(S)-PFI-2更多的暴露在溶劑中所以更加不穩(wěn)定。所以我們又對兩個體系做了自適應偏置力模擬,與(R)-PFI-2解離相比,(S)-PFI-2解離時明顯要容易的多,最后得到的PMF曲線升高的幅度沒有(R)-PFI-2的大。所以我們得出結(jié)論,(S)-PFI-2與SETD7結(jié)合的不穩(wěn)定性導致了它的抑制活性沒有(R)-PFI-2高。上述研究結(jié)果直接從分子水平上闡明了這四個與癌癥相關(guān)的靶點與其抑制劑的相互作用機制,這將有助于發(fā)展更高效,選擇性更高的抗癌藥物。
[Abstract]:The thermodynamic and kinetic properties of the interaction between two inhibitors PLX4720 and TAK - 632 have been studied .

【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O641.3

【參考文獻】

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1 郭穎;郭宗儒;;藥物與受體靶標結(jié)合動力學對體內(nèi)藥效的影響[J];中國藥物化學雜志;2014年01期

2 郭穎;郭宗儒;;從噻托溴銨談藥物與受體的結(jié)合動力學[J];中國新藥雜志;2013年20期

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本文編號：1426312