本文關(guān)鍵詞：結(jié)構(gòu)重要的非天然手性氨基酸及手性雜環(huán)化合物的不對(duì)稱合成研究　出處：《中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：非天然手性氨基酸和手性雜環(huán)化合物是非常重要的有機(jī)合成砌塊,廣泛存在于各種天然產(chǎn)物和生物活性分子中。因此,如何高效地構(gòu)建這些手性化合物一直是生命科學(xué)、有機(jī)化學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門研究方向。利用手性叔丁亞磺酰胺輔劑誘導(dǎo)策略和過(guò)渡金屬銠(I)/手性雙烯絡(luò)合物催化策略,我們發(fā)展了一系列高效不對(duì)稱反應(yīng),成功實(shí)現(xiàn)了手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮、β~2/γ~2/δ~2-氨基酸酯、α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯、3,4-二取代四氫吡咯、3-芳基苯酞及異色滿酮等多類結(jié)構(gòu)重要化合物的高立體選擇性制備。吲哚對(duì)靛紅亞胺的不對(duì)稱Friedel Crafts反應(yīng)構(gòu)建高光學(xué)活性3-吲哚-3-氨基吲哚酮手性3-氨基吲哚酮和吲哚廣泛存在于各種生物活性分子、藥物和天然產(chǎn)物中,如何有機(jī)地將兩者組合在一個(gè)分子中用于藥物發(fā)現(xiàn)研究是一個(gè)有意義的課題。我們基于手性叔丁亞磺酰胺輔劑誘導(dǎo)策略,在Bi(OTf)3催化下實(shí)現(xiàn)了吲哚對(duì)靛紅亞胺的不對(duì)稱aza-Friedel-Crafts反應(yīng),高立體選擇性地構(gòu)建了一類含季碳手性中心的3-吲哚-3-氨基吲哚酮化合物(最高99%的收率,96%的de值)。對(duì)于4,7-二氫吲哚和吡咯兩類底物,反應(yīng)也能夠很好地進(jìn)行。產(chǎn)物在鹽酸和三氯化鋁條件下可立體選擇性保持地脫除手性輔基和吲哚酮氮上的保護(hù)基,得到相應(yīng)的氨基裸露的手性3-吲哚-3-氨基吲哚酮。方法為探討基于3-氨基吲哚酮和吲哚兩類重要結(jié)構(gòu)片段的生物活性分子用于藥物發(fā)現(xiàn)提供了可能。共軛加成/不對(duì)稱質(zhì)子化策略用于非天然手性β~2/γ~2/δ~2-氨基酸酯的高效構(gòu)建手性β~2-,γ~2-及δ~2-氨基酸是三類非常重要的有機(jī)分子,常用于各種肽類化合物及相關(guān)藥物的合成,在藥物研究中具有重要的地位。我們利用銠/手性[3.3.0]雙烯催化體系,以水為質(zhì)子源,在溫和的反應(yīng)條件下,成功實(shí)現(xiàn)了芳基硼酸對(duì)α-胺烷基丙烯酸酯的1,4-加成/不對(duì)稱質(zhì)子化反應(yīng),高效構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性β~2-,γ~2-及δ~2-氨基酸酯,最高能取得99%的收率和98%的ee值。反應(yīng)底物適應(yīng)性好,產(chǎn)物經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化即可得到相應(yīng)高光學(xué)純度的非天然手性氨基酸、二氫香豆素、四氫喹啉及苯并多元雜環(huán)化合物。初步的機(jī)理研究表明在不對(duì)稱質(zhì)子化過(guò)程中,水是反應(yīng)的質(zhì)子源,手性雙烯對(duì)反應(yīng)的立體選擇性控制起決定作用。共軛加成/不對(duì)稱質(zhì)子化策略構(gòu)建手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氫吡咯類化合物手性α-芳甲基氨基酸酯、α,α-二芳甲基乙酸酯及3,4-二取代四氫吡咯是藥物研究中常見的活性分子骨架。我們利用相同的策略,發(fā)展了銠/[2.2.2]雙烯配體催化體系,實(shí)現(xiàn)了芳基硼酸對(duì)α-胺基丙烯酸酯、α-芳甲基丙烯酸酯及2,5-二氫吡咯類化合物的1,4-加成/不對(duì)稱質(zhì)子化反應(yīng),高效合成了各種手性α-芳甲基氨基酸酯(up to 97%ee)、α,α-二芳甲基乙酸酯(up to 98%ee)及3,4-二取代四氫吡咯類化合物(up to 97%ee)。反應(yīng)以水為質(zhì)子源,條件溫和,立體選擇性高,底物適應(yīng)性廣,方法為構(gòu)建相應(yīng)的生物活性分子提供了重要基礎(chǔ)。過(guò)渡金屬銠(I)催化的不對(duì)稱1,2-加成/分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性3-芳基苯酞和異色滿酮類化合物手性3-芳基苯酞和異色滿酮在自然界中廣泛存在,也是很多生物活性分子中的常見結(jié)構(gòu)片段。我們以鄰苯二甲醛為底物,通過(guò)銠(Ⅰ)/手性硫烯絡(luò)合物催化的不對(duì)稱1,2-加成串聯(lián)分子內(nèi)酯化反應(yīng),初步能以82%的收率和84%的ee值制備手性3-芳基苯酞。以鄰位官能團(tuán)化的苯偶酰為底物,通過(guò)銠(I)/手性膦烯絡(luò)合物催化的不對(duì)稱1,2-加成串聯(lián)分子內(nèi)1,4-加成反應(yīng),能以最高99%的ee值制備手性異色滿酮類化合物,反應(yīng)的收率良好且所得的兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)柱層析即可實(shí)現(xiàn)分離。
[Abstract]:闈炲ぉ鐒舵墜鎬ф皚鍩洪吀鍜屾墜鎬ф潅鐜寲鍚堢墿鏄潪甯擱噸瑕佺殑鏈夋満鍚堟垚鐮屽潡,騫挎硾瀛樺湪浜庡悇縐嶅ぉ鐒朵駭鐗╁拰鐢熺墿媧繪，

本文編號(hào)：1369789