本文關(guān)鍵詞：喜樹堿相平衡及溶析結(jié)晶過程的研究

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【摘要】：喜樹堿(Camptothecin,CPT)是一種天然的吲哚類生物堿,它不僅可用于治療癌癥,而且是制備喜樹堿類抗癌藥物的中間體。在喜樹堿生產(chǎn)應(yīng)用過程中,缺乏必要的基礎(chǔ)物性數(shù)據(jù)和控制產(chǎn)品質(zhì)量的理論研究及方法。基于此,本文進(jìn)行了喜樹堿相平衡及溶析結(jié)晶過程研究,測定了喜樹堿在純?nèi)軇┘盎旌先軇┲械墓桃合嗥胶鈹?shù)據(jù),根據(jù)溶液相平衡數(shù)據(jù)及熱力學(xué)參數(shù),提出喜樹堿的溶析結(jié)晶工藝,并進(jìn)行工藝條件優(yōu)化,研究溶析結(jié)晶動力學(xué),對晶體結(jié)構(gòu)和溶液熱力學(xué)進(jìn)行了探析。研究了喜樹堿在不同溶劑中的固液相平衡。采用重量法測定了喜樹堿在8種純?nèi)軇┖?種混合溶劑中的溶解度數(shù)據(jù),運用修正的Apelblat模型、λh模型和理想狀態(tài)模型對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián),確定了模型參數(shù),由溶解度數(shù)據(jù)計算出喜樹堿在溶解過程中熱力學(xué)參數(shù):溶解焓solHo(35)、溶解熵solSo(35)和溶解吉布斯自由能solGo(35),solHo(35)㧐0,表明在喜樹堿溶解過程中,溶劑分子間的締合作用強(qiáng)于喜樹堿分子與溶劑分子間交互作用,締合鍵的斷裂占主導(dǎo)作用,喜樹堿溶解過程是一個吸熱過程。依據(jù)喜樹堿的固液相平衡數(shù)據(jù)和溶解熱力學(xué)性質(zhì),確定了喜樹堿N 甲基吡咯烷酮+水溶析結(jié)晶工藝。以粒徑和產(chǎn)率為指標(biāo),考察了工藝條件對喜樹堿結(jié)晶效果的影響,確定較優(yōu)的喜樹堿結(jié)晶工藝條件為:溶析劑量5.38 m L/m L、滴加速度1.98 m L/min、溫度308.15 K、攪拌速度400 rpm、初始溶液濃度10.5 g/L、晶種加入量0.50%、陳化時間4 h,在該條件下喜樹堿的收率、平均粒徑Dav和變異系數(shù)C.V.分別為:81%、14.28mm和0.941。進(jìn)行了喜樹堿的介穩(wěn)相平衡研究。采用激光動態(tài)法測定了喜樹堿在N 甲基吡咯烷酮+水混合溶劑體系中的介穩(wěn)區(qū)寬度、誘導(dǎo)期,計算出喜樹堿在該體系中的固液表面張力和表面熵因子,結(jié)果表明:喜樹堿晶體生長為連續(xù)生長過程。采用間歇動態(tài)法對喜樹堿的溶析結(jié)晶動力學(xué)進(jìn)行了研究,確定了喜樹堿的晶體生長是與粒數(shù)相關(guān)的晶體生長過程,經(jīng)計算,得到喜樹堿溶析結(jié)晶成核和晶體生長動力學(xué)方程分別為:運用圓二色譜(CD)、掃描電鏡(SEM)、熱重(TG)、示差掃描量熱儀(DSC)和X-射線衍射(XRD)等測試方法對喜樹堿晶體進(jìn)行了表征,通過Materials studio軟件對XRD圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,分析結(jié)果表明:喜樹堿晶體在結(jié)晶過程中,手性中心沒有變化、晶體結(jié)構(gòu)保持不變;采用Materials studio軟件模擬出喜樹堿晶胞結(jié)構(gòu)和晶習(xí)結(jié)構(gòu),喜樹堿的晶胞結(jié)構(gòu)為單斜晶系,空間群為CC,晶胞參數(shù)a=9.5483×10-10m,b=29.4213×10-10m,c=7.4325×10-10m,α=γ=90°,β=96.3256°,晶胞內(nèi)有4個喜樹堿分子;在Morphology模塊中,用BFDH模型模擬喜樹堿的晶習(xí)結(jié)構(gòu),模擬結(jié)果和實際板狀晶習(xí)相近,結(jié)晶過程的操作條件的變化不會改變晶習(xí)結(jié)構(gòu)。在278.15K~318.15K溫度范圍內(nèi),測定了喜樹堿在N 甲基吡咯烷酮中不同質(zhì)量濃度下的粘度和密度,采用最小二乘法,運用Vogel-Tamman-Fulcher方程對粘度和密度數(shù)據(jù)用進(jìn)行擬合,得到喜樹堿溶液粘度和密度擬合方程分別為相關(guān)系數(shù)和總標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為0.999、3.59×10-3和0.993,1.16×10-4。研究結(jié)果為喜樹堿的大規(guī)模生產(chǎn)提供了理論指導(dǎo),具有很好的現(xiàn)實意義。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O629.3;O642.42

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本文編號：1294394