本文關(guān)鍵詞：新型β-N-乙酰己糖胺酶抑制劑糖基噻唑啉分子設(shè)計、合成及生物活性研究

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【摘要】：幾丁質(zhì)主要存在于真菌細(xì)胞壁和節(jié)肢動物的外骨骼當(dāng)中,而在植物、人及其他高等生物中沒有分布,因此,幾丁質(zhì)相關(guān)代謝酶作為新型綠色農(nóng)藥靶標(biāo)成為近年來的學(xué)科熱點(diǎn),對其相關(guān)抑制劑的設(shè)計合成具有很好的研究意義。自然界中,幾丁質(zhì)通過18家族的幾丁質(zhì)酶水解為幾丁寡糖,再由20家族的β-N-乙酰己糖胺酶進(jìn)一步水解為最小單元乙酰氨基葡萄糖,其中,β-N-乙酰己糖胺酶由于催化機(jī)理明確被廣泛研究,在過去數(shù)十年中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種針對β-N-乙酰己糖胺酶的小分子抑制劑,而糖基噻唑啉抑制劑NAG-thiazoline是目前唯一被證明為過渡態(tài)模擬抑制劑分子,并表現(xiàn)出極高的酶抑制活性,本論文將基于這一特殊結(jié)構(gòu)進(jìn)行新型抑制劑分子的設(shè)計、合成以及生物活性研究。(一)葡萄糖基噻唑啉類抑制劑的設(shè)計、合成。1.以氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料對NAG-thiazoline(NGT)分子進(jìn)行合成方法研究,并對糖環(huán)3,6-位羥基進(jìn)行修飾方法的探索,考察化合物與酶+1亞位的結(jié)合;2.在NAG-thiazoline分子與酶-1亞位結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)噻唑啉環(huán)外引入取代芳香基團(tuán),得到8個新型酶抑制劑,目標(biāo)化合物2與16個未知中間體均通過1HNMR、13CNMR和HRMS的確證。3.在噻唑啉環(huán)外引入疊氮基團(tuán),再與相應(yīng)炔烴通過點(diǎn)擊反應(yīng)得到系列三唑類化合物,共經(jīng)過九步反應(yīng)得到6個三唑類抑制劑分子,目標(biāo)化合物3與6個未知中間體均通過1HNMR、13CNMR和HRMS的確證。4.嘗試對反式NAG-thiazoline分子進(jìn)行設(shè)計合成,并得到關(guān)環(huán)反應(yīng)前體化合物。(二)甘露糖基噻唑啉類抑制劑的設(shè)計、合成。1.以乙酰氨基甘露糖為原料,在保持糖基噻唑啉特殊結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,將噻唑啉環(huán)翻轉(zhuǎn),首次合成了甘露糖基噻唑啉骨架結(jié)構(gòu)的NAM-thiazoline分子化合物4。2.在噻唑啉環(huán)末端引入取代氨基,合成了19個NNMT系列衍生物,目標(biāo)化合物5與38個未知中間體均通過1H NMR、13C NMR和HRMS的確證。并通過考察鏈長及芳香性對化合物酶抑制活性的影響,探究這一類新型抑制劑結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。(三)生物活性的測定1.酶抑制活性的測定:對兩個家族多種生物體內(nèi)的β-N-乙酰己糖胺酶進(jìn)行抑制活性測定,結(jié)果表明,所有化合物對20家族酶的抑制活性較差,但是部分化合物對84家族酶表現(xiàn)出較高的抑制活性,實(shí)現(xiàn)了家族間的選擇性。其中,取代芳基系列NGT-B-1(IC50=12.6μM,hOGA)和NGT-B-5(IC50=12.5μM,OfOGA)活性較好,表明化合物活性與芳環(huán)取代基結(jié)構(gòu)有關(guān);化合物6-位吲哚乙�；鵑GT分子在25uM、5uM濃度下對ofOGA酶抑制率分別達(dá)到93%,82%,接近NGT的抑制活性,表明在該位置引入較大基團(tuán)對活性影響較小,引入的基團(tuán)可能進(jìn)入了酶活性口袋之外的+1亞位結(jié)合區(qū)域,適合進(jìn)一步的衍生工作;甘露糖基噻唑啉系列衍生物對84家族酶hOGA表現(xiàn)出明顯的活性規(guī)律,噻唑啉環(huán)外為小于四個碳原子的直鏈取代基時化合物活性較高,而當(dāng)環(huán)外為大于四個碳原子或者支鏈取代基時幾乎不表現(xiàn)出抑制活性�；衔锝Y(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系表明,該類化合物與NGT作用方式相似,抑制劑與酶結(jié)合強(qiáng)弱程度與分子大小相關(guān),分子對接實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該類抑制劑的噻唑啉環(huán)同樣進(jìn)入了酶的-1亞位而導(dǎo)致無法容納過大的取代基團(tuán),同時由于不同家族活性口袋的大小具有差異而導(dǎo)致家族間選擇性的產(chǎn)生。2.首次對目標(biāo)酶抑制劑進(jìn)行活體殺蟲活性測定,其中化合物NGT-B-1、NGT-B-2、NNMT-4、NNMT-12和NNMT-15在600 mg/L的測定濃度下,對小菜蛾具有較高的殺蟲活性,且多數(shù)化合物對其生長發(fā)育具有明顯抑制作用。3.首次對目標(biāo)酶抑制劑進(jìn)行農(nóng)藥抑菌活性測定,部分化合物在50μg/mL濃度下對棉花立枯病原菌,油菜菌核病原菌及番茄晚疫病原菌具有較好的抑菌活性。
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：TQ450.1

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