【摘要】：核電和核武器的大力發(fā)展帶來的核安全問題得到高度重視,放射性核素鈾和釷引入人體后主要沉積在腎臟、肝臟和骨骼中難以排出,核素的長期內照射和其化學毒性導致嚴重的器官損傷,如腎衰竭、肝功能失常、骨肉瘤等,甚至死亡。目前解決放射性核素金屬中毒最有效的方法是螯合療法,使用一種可以與核素高效螯合的促排劑,加速核素的排出。然而,近30年來錒系核素促排劑研究近進展十分緩慢,目前尚未得到有效的錒系促排劑。目前唯一被FDA批準的錒系促排劑DTPA存在著毒性大,選擇性差,對鈾、釷促排效率低等問題,以及目前最優(yōu)配體5LIO-(Me-3,2-HOPO)和3,4,3-LI-1,2-HOPO鈾骨骼促排效果差,成本高等問題,除此之外,促排機理研究不足,導致促排劑的設計和使用存在一定的盲目性。因此研究低毒、高效的錒系元素促排劑,降低其內照射產生的輻射損傷是核安全領域最大也是最難的任務之一。基于目前錒系促排劑的不足,借鑒羥基吡啶酮(HOPO)類配體對錒系元素的高親和力、高效促排腎臟中的鈾等優(yōu)點,本論文從錒系元素的配位化學和促排機理研究出發(fā),系統(tǒng)的研究了HOPO類配體與鈾酰配位模式和促排機理,設計制備新型的HOPO類促排劑,顯著提高鈾骨骼促排效果并實現(xiàn)了鈾和釷的廣譜促排,同時探索其它低毒、高效的新型錒系促排劑,為我國核能產業(yè)發(fā)展和國防事業(yè)提供安全保障。首先,去鐵酮(DFP)屬于3,4-HOPO類配體,已被批準為鐵促排劑,可用于治療鐵過量,然而其用于錒系元素促排的研究非常有限。我們首先利用電位滴定研究DFP與鈾酰離子溶液熱力學行為和模擬生理環(huán)境分析DFP與鈾酰的固態(tài)配位模式,闡明DFP對鈾的促排機制。DFP在細胞水平和生物個體小鼠促排實驗評價DFP的促排能力,結果表明DFP可有效去除小鼠腎臟中52%的鈾,去鐵酮作為一種臨床藥物,可以老藥新用,用于核應急防護藥物。其次,現(xiàn)有的HOPO類配體的設計理念,即通過設計引入分子內氫鍵(羥基氧與酰胺氫)使配體易去質子化以及穩(wěn)定錒系復合物,限制了羥基氧與核素的螯合能力。在新配體的設計中,借鑒DFP與鈾酰離子的作用機制,打破傳統(tǒng)設計理念,削弱分子內氫鍵的形成,從而解除了對羥基氧的限制,提高新配體與鈾酰的親和力�；诖嗽O計理念,合成了三種不同骨架長度的四齒羥基吡啶酮配體,3LI-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5a)),5LIO-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5b)),和7LIO-1-Cm-3,2-HOPO(L~(5c)),通過電位滴定和細胞水平配體毒性及鈾去除效果綜合篩選出毒性低、細胞促排效率較高的5LIO-1-Cm-3,2-HOPO并對其進行全面評價,(1)通過電位滴定比較5LIO-1-Cm-3,2-HOPO與鈾酰離子和體內微量元素Ca~(2+)、Mg~(2+)、Zn~(2+)、Cu~(2+)的絡合常數,研究結果表明5LIO-1-Cm-3,2-HOPO對鈾酰離子具有很高的離子選擇性;(2)利用EXAFS、LC-MS、FTIR、元素分析、NMR研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO與鈾酰的配位模式,通過DFT第一計算理論研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO和5LIO-(Me-3,2-HOPO)與鈾酰的結合能及分子結構特性,從微觀角度分析比較兩個配體之間的差異;(3)最后通過一系列的小鼠實驗研究5LIO-1-Cm-3,2-HOPO和5LIO-(Me-3,2-HOPO)對小鼠腎臟和骨骼中鈾的促排能力以及鈾和釷的廣譜促排能力。小鼠促排實驗發(fā)現(xiàn)5LIO-1-Cm-3,2-HOPO保持腎臟鈾的高去除率的同時又可以高效促排骨骼中的鈾,口服或延遲24 h后給藥依然可以高效促排鈾,并可以廣譜去除小鼠腎臟90%的鈾,肝臟50%的釷,以及骨骼中55%的鈾和42%的釷,具有很好的應用前景。最后,針對目前促排螯合劑普遍毒性過大的問題,我們同時探索了一批其它小分子配體,研究其生物毒性和鈾促排能力,首次發(fā)現(xiàn)二齒配體3-羥基-2-吡咯烷酮(HPD)作為一種醫(yī)藥中間體具有較低的生物毒性,分析HPD與鈾酰絡合物的熱力學性質和配位模式發(fā)現(xiàn)HPD對鈾酰離子具有較強的親和力。細胞毒性實驗表明即使在超大劑量(2.76 mM)時細胞存活率仍在90%左右,比現(xiàn)在批準的促排劑DTPA鹽類的細胞毒性更低。小鼠促排實驗表明其促排效果與去鐵酮(DFP)類似,具有一定的應用前景。該配體有望通過不同的連接骨架得到四齒、六齒和八齒的配體以適應錒系元素不同價態(tài)的配位環(huán)境,從而在保持低毒性的同時達到促排效率的提升。
【圖文】：

5LIO-(MeTAM)與鈾酰的配位 coordination mode of 5LIO-(MeT系列有效促排鈾的 CAM 類報道了 CAM 類螯合劑（2(C), 5-LI-CAM(C)，3,4,3-LI-性[26,119,120]。螯合劑給藥量控 24 h 后取小鼠臟器組織分腹腔給藥組，，2-LI-CAM(S)對去除腎臟中的鈾，其中3,4,3-L

鈾酰復合物的物種分布圖，鈾酰和 DFP 的初始濃度分別為 10-3M。ies distribution of UO22+/ DFP systems for solutions containingand 1 X 10-3M ligands.鈾配位模式的研究與鈾酰固體配位模式分析P 與鈾酰的固態(tài)配位模式可以更全面的分析其對鈾酰H ~ 7.4的條件下，室溫下?lián)]發(fā)得到了DFP與鈾酰的化用 X- 射線 單 晶衍 射儀 得到化 物 UO2-DFP 的C7NO2H8)2]·4H2O 晶體結構為三斜 P1 空間群，具體表 2.2 和 2.3 所示，一個結構單元包含兩個 DFP 分子-O 的鍵長范圍在 2.341(3) - 2.55(3) 之間，兩個 D
【學位授予單位】：中國科學院大學(中國科學院上海應用物理研究所)
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：X771

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本文編號：2647298