JMP軟件是一種交互式可視化統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)軟件,在醫(yī)藥行業(yè)中的用途有試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理論注重增加對(duì)藥品和生產(chǎn)工藝的理解,強(qiáng)調(diào)從科學(xué)管理和風(fēng)險(xiǎn)管理的角度提升藥品質(zhì)量。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)于藥企申報(bào)的新藥報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析部分,只接受用SAS和JMP分析獲得的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,同時(shí)40%以上的藥物評(píng)審員是JMP用戶。本課題基于QbD理論,在對(duì)參比制劑充分分析的基礎(chǔ)上,確定仿制制劑的質(zhì)量目標(biāo)概況和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs),運(yùn)用JMP軟件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)功能來解決富馬酸替諾福韋二吡呋酯片處方與工藝優(yōu)化的問題,主要包括以下內(nèi)容:1.基于QbD理論,運(yùn)用JMP軟件中的混料設(shè)計(jì)進(jìn)行處方篩選。在系統(tǒng)全面進(jìn)行原料藥屬性與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、原輔料相容性研究、處方各變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和原料藥粒度選擇研究的基礎(chǔ)上,以一水乳糖、預(yù)交化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的比例為設(shè)計(jì)因子,以溶出度、崩解時(shí)間和片劑硬度為因變量,建立處方成分組成的設(shè)計(jì)空間模型。所建模型R~2均高于0.9,說明模型能夠解釋大部分變異,并運(yùn)用該模型篩選出適宜的處方組成比例。基于QbD理論,運(yùn)用單因素試驗(yàn)法篩選出適宜的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的內(nèi)外加比例和硬脂酸鎂用量。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,確定每片處方組成為:TDF為300mg、微晶纖維素為93mg、一水乳糖為164mg、預(yù)膠化淀粉為71mg、硬脂酸鎂為10.05mg,崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉為32mg、內(nèi)外加比例為1:2。2.基于QbD理論,以上述優(yōu)化處方,在對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行系統(tǒng)的初始風(fēng)險(xiǎn)和變量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上,運(yùn)用JMP軟件的定制設(shè)計(jì)對(duì)濕法制粒工藝進(jìn)行研究,以攪拌轉(zhuǎn)速、切割刀轉(zhuǎn)速、制粒時(shí)間和加水量為因子,以卡爾系數(shù)、松密度和溶出度為因變量,建立濕法制粒工藝模型。所建模型R~2基本高于0.9,說明模型能夠解釋大部分變異。運(yùn)用該工藝模型的刻畫器獲得適宜的工藝參數(shù)為:攪拌轉(zhuǎn)速為3r/s、切割刀轉(zhuǎn)速為25r/s,加水量為250mg/片,制粒時(shí)間為8min。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,該模型給出的最佳濕法制粒工藝參數(shù)可行。基于QbD理論,運(yùn)用單因素法,確定干燥工藝參數(shù):干燥溫度范圍為55-60℃,干燥時(shí)間小于7h;確定潤(rùn)滑工藝參數(shù):潤(rùn)滑轉(zhuǎn)數(shù)為40-100轉(zhuǎn);確定壓片工藝參數(shù):壓片機(jī)轉(zhuǎn)速范圍為15-25rpm,通過調(diào)整主壓片厚度來維持片劑硬度為100-140N。本課題基于USP中富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)自制制劑與參比制劑的差異,測(cè)得實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知:自制制劑與參比制劑是一致的。因此可知:本課題基于QbD理論并運(yùn)用JMP軟件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來優(yōu)化富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的處方和工藝,獲得最終的處方和工藝參數(shù)能夠生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。這一設(shè)計(jì)理念與優(yōu)化方法在我國(guó)仿制藥一致性研究中具有重要的應(yīng)用推廣意義。
【學(xué)位單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TQ460.6;TP319
【部分圖文】：

物利用度大約為 25%，與高脂肪性食物同服時(shí)，Viread 的 AUC 和 Cmax可分加約 40%和 14%。Viread 的終末半衰期大約為 17 小時(shí)。.3.3 藥物釋放富馬酸替諾福韋二吡呋酯是 BCSⅢ類化合物，藥物滲透成為藥物吸收的步驟，吸收程度取決于溶出速率與腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率之比。因此需對(duì)參比制劑在不H 下溶出度進(jìn)行研究。FDA 溶出度方法數(shù)據(jù)庫(kù)中針對(duì)該產(chǎn)品推薦的溶出度測(cè)法（美國(guó)藥典第二法槳法）：溶出介質(zhì)為 900mL 的 0.1mol/L 的鹽酸溶液，轉(zhuǎn) 50rpm，溶出介質(zhì)溫度保持在 37 0.5℃，藥物濃度通過紫外（UV）分光光進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為 260nm。參比制劑的藥物釋放同時(shí)在不同 pH 值（pH1.H2.0、pH4.5、pH6.8 和水）的溶出介質(zhì)中進(jìn)行了測(cè)定，具體結(jié)果見圖 2-1。 FDA 推薦的方法測(cè)定溶出度時(shí)，參照藥品片劑的體外釋放呈快速溶出，并受溶出介質(zhì) pH 值的變化所影響。

圖 2- 2 FDA 公開的臨床部分上的處方信息[64]Figure 2- 2 The prescribing information of FDA disclose clinical's information[64]4 處方研究實(shí)驗(yàn)部分方研發(fā)集中在初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的中高風(fēng)險(xiǎn)處方變量的研究，這2-12。處方研究分三部分進(jìn)行：第一部分為：研究微晶纖維素、一水淀粉的比率，崩解劑用量對(duì)于藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響；第二部分劑內(nèi)外加比例對(duì)于藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響；第三部分為：研究外量對(duì)于成品質(zhì)量和可生產(chǎn)性的影響。處方開發(fā)研究是在實(shí)驗(yàn)室小試。表 2-15 詳細(xì)列出了這些研究中所用的設(shè)備和相關(guān)工藝參數(shù)。

圖 2- 3 處方變量影響片劑 5min 溶出度的半正態(tài)圖Figure 2- 3 Half normal plot of the formulation variable effects on dissolution at 5 min影響片劑溶出度（10 分鐘時(shí)）的顯著因素：由 JMP 軟件的篩選模型可化淀粉用量是唯一影響片劑 10min 溶出度的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著因素2-4。由圖 2-5 可知，預(yù)交化淀粉用量與 10min 溶出度呈正相關(guān)，預(yù)交化多則 10min 溶出度大。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2826655