本文關(guān)鍵詞：17個Y-STR基因座單倍型調(diào)查、突變研究與法醫(yī)學(xué)應(yīng)用

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【摘要】：短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeat, STR)是繼限制性片段長度多態(tài)性之后的第二代遺傳標(biāo)記,自20世紀(jì)80年代末得到開發(fā)利用以來,在檢測方法及應(yīng)用領(lǐng)域等方面都得到了不斷的發(fā)展,現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用于遺傳作圖、遺傳病診斷、基因定位、群體遺傳學(xué)研究、法醫(yī)學(xué)鑒定等方面,是目前應(yīng)用最廣泛的遺傳標(biāo)記之一。人類Y染色體為性染色體,正常男性擁有而女性沒有,除擬常染色體區(qū)(pseudoautosomal region)外,其他部分在遺傳過程中不發(fā)生重組。人類Y染色體STR(short tandem repeat)是指存在于Y染色體上非重組區(qū)的短串聯(lián)重復(fù)片段,其序列結(jié)構(gòu)特征能夠穩(wěn)定地由父親傳遞給兒子,為男性特有,呈父系遺傳。1976年Cooke H等首先報道了存在于人類Y染色體上的串聯(lián)重復(fù)序列,為人類遺傳學(xué)和法醫(yī)學(xué)的研究開辟了一條新途徑。1986年Arnemann等發(fā)現(xiàn)了Y染色體上的第一個微衛(wèi)星DNA,重復(fù)單位為(gata) n,現(xiàn)命名為DYS19,此后別的Y染色體STR不斷被發(fā)現(xiàn)。自90年代初創(chuàng)PCR-STR分型技術(shù)以來,國內(nèi)外眾多學(xué)者都紛紛進(jìn)入這一領(lǐng)域,越來越多的Y-STR多態(tài)性位點不斷被發(fā)現(xiàn)。目前,較多使用的Y染色體微衛(wèi)星標(biāo)記有DYS19、DYS287、DYS385、DYS388、DYS389Ⅰ、 DYS389Ⅱ、DYS390、DYS391、DYS392、DYS393、YACⅢ、Y-GATA-H4、 Y-GATA-A4、Y-GATA-A7.1、Y-GATA-A7.2、Y-GATA-A8、Y-GATA-C4、 Y-GATA-A10、DYS434、DYS435、DYS436、DYS437、DYS438、DYS439、 DYS442、DYS446、DYS458等30多種。它們的一些相關(guān)信息可以在美國人群的Y染色體短串聯(lián)重復(fù)單體型相關(guān)數(shù)據(jù)庫(YHRD)(http://www.ystr.org/usa/)和歐洲人群的YHRD(http://ystr.charite.de)中獲得。 Y-STR基因座多態(tài)性研究在父系家族的親權(quán)鑒定、混合斑男性成分的檢測、不同男性個體混合物的分析和無名男尸的身源確定以及追溯父系遷移歷史及重構(gòu)同一父系家族等方向都具有獨特的應(yīng)用。國內(nèi)外學(xué)者對不同種族、民族和地域的人群進(jìn)行遺傳學(xué)研究,結(jié)果顯示Y-STR的多態(tài)性分布具有明顯的種族、民族、地域和家族等差異,原因在于Y染色體在遺傳過程中除擬常染色體區(qū)外,其余部分不與X染色體發(fā)生交換、重組,此區(qū)序列的改變僅僅由突變引起,這些突變構(gòu)成了人類Y染色體非重組部分的多態(tài)性。在人類進(jìn)化研究中,準(zhǔn)確估計Y-STR位點的突變率是追溯譜系起源的前提。Y-STR位點的突變率也是準(zhǔn)確解釋親子鑒定以及法醫(yī)學(xué)調(diào)查結(jié)果所必需的。 對于Y-STR突變的研究方法主要有幾種：深根系譜法、多代家系研究、單精細(xì)胞法以及群體進(jìn)化研究。1997年,Heyer等研究了12個多代家系中的42個男性個體,共257次減數(shù)分裂,去除明確的、可疑的非婚生事件,在213次減數(shù)分裂中,9個Y-STR位點發(fā)現(xiàn)了4個突變,突變率為2.1*10-3/代。由于他們使用的是多代家系,因此就存在著非親子對之間的突變,這樣就不能絕對地確定Y-STR的差異是由突變引起的還是由非父系遺傳引起的,所以這個由多代家系得出的突變率也受到了質(zhì)疑。2000年,Kayser等研究了4999個父子對(即4999次減數(shù)分裂),在15個Y-STR位點中觀察到了14個突變,得到的Y-STR位點的平均突變率為2.8*10-3/代,位點特異性突變率范圍為0-8*10-3/代。因此他們認(rèn)為Y-STR的突變率以及特點與常染色體微衛(wèi)星的特點一致,并認(rèn)為微衛(wèi)星的突變機(jī)制與重組無關(guān)。此后,Kuriha等分別對不同地區(qū)的父子對進(jìn)行研究,得出的Y-STR位點的突變率都在2*10-3/代左右。通過對不同地區(qū)家系的研究,不同的研究者所得到的突變率相差不大。而且他們一致認(rèn)為在Y-STR的突變中,拷貝數(shù)增加的突變要比拷貝數(shù)減少的突變多；長片段的等位基因比短片段的等位基因突變率高；大部分的Y-STR突變?yōu)橐粋�重復(fù)單位的改變,符合逐步突變模型。目前父子對家系研究為最可靠、直接的方法,但需要樣本量要足夠大。國內(nèi)對Y-STR突變的研究不多,目前研究利用Y-filer檢測后觀察到的突變率較高,均有5‰以上,可能與樣本量少有關(guān)。2009年Miriam利用Yfiler17個Y-STRs在已用DNA分析證實親緣關(guān)系的父子對中觀察了1764次減數(shù)分裂,檢測到84次突變,每個基因座平均突變率為2.5%o,其中有98.8%是一步突變,1.2%是兩步突變,增加突變次數(shù)與減少突變次數(shù)沒有顯著差異,同時觀察到Y(jié)-STR突變率與父親年齡之間呈正相關(guān)。相關(guān)文獻(xiàn)報道觀察到多數(shù)Y-STR突變與核心序列重復(fù)次數(shù)有相關(guān)性,且有基因座差異甚至等位基因的差異。對Y-STR突變率與父親年齡之間的關(guān)系則存在著一些爭議：Kayser等認(rèn)為Y-STR突變率與父親年齡之間沒有明顯的相關(guān)性,而Gusmao等的結(jié)果則表明Y-STR的突變率與父親年齡相關(guān),Y-STR的突變率隨著父親年齡的增大而增加。 一般認(rèn)為：STR的突變是由于在DNA復(fù)制過程中,DNA聚合酶發(fā)生滑脫,從而導(dǎo)致重復(fù)序列中核心序列重復(fù)次數(shù)的改變而出現(xiàn)突變。STR基因座的突變表現(xiàn)為重復(fù)單位數(shù)目的改變,主要分為單個重復(fù)單位突變和多個重復(fù)單位突變兩類,前者占突變事件的90%。關(guān)于STR的突變模式,Brinkmann通過自己的觀察并結(jié)合以往的有關(guān)研究認(rèn)為一步突變(即單個重復(fù)單位的改變)占STR突變的90%以上,是STR突變的主要模式,提出了逐步突變模型(step-wise mutation model)。國內(nèi)外文獻(xiàn)觀察到的Y-STR基因座突變多為一步突變,少數(shù)為2步突變,而突變傾向于重復(fù)單位數(shù)目的增加還是減少不同文獻(xiàn)有不同結(jié)論。 AmpFISTRmY-FilerTM五色熒光復(fù)合擴(kuò)增系統(tǒng)是新近由Applied Biosystems公司推出的,可在一個反應(yīng)管內(nèi)同步擴(kuò)增17個基因座(DYS456、DYS389I、D YS390、DYS389Ⅱ、DYS458、DYS19、DYS385、DYS393、DYS391、DYS439、 DYS635、DYS392、Y-GATA-H4、DYS437、DYS438、DYS448)。該試劑盒已廣泛應(yīng)用于法醫(yī)學(xué)檢案及人類遺傳學(xué)等研究。但該試劑盒是以外國人群為背景資料而研發(fā)的,該17個Y-STR在中國漢族人群中的遺傳參數(shù)較缺乏資料,因此,獲得該17個Y-STR基因座在我國不同群體,尤其是漢族人群中的多態(tài)性、突變率及其突變特征,對于父系親權(quán)鑒定和Y-STR試劑盒的研發(fā)、基于Y-STR的個案排查和父系查詢比對系統(tǒng)建立均有十分重要的價值。 本課題選擇1000個廣東漢族無關(guān)個體、1000對經(jīng)DNA鑒定確定父子關(guān)系的樣本、50個三代以上家系樣本用Y-Filer試劑盒進(jìn)行Y-STR分型,觀察17個Y-STR傳遞過程中突變現(xiàn)象,對突變樣本進(jìn)行測序,確定突變本質(zhì),獲得Y-STR在中國漢族人群中突變的發(fā)生頻率及突變規(guī)律,評估17個Y-STR在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用價值,為父系溯源、國產(chǎn)化Y-STR試劑盒研發(fā).Y-STR家系排查及基于Y-STR數(shù)據(jù)庫比對平臺建立提供理論支持,并為法醫(yī)學(xué)鑒定、群體遺傳學(xué)、人類進(jìn)化等研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 統(tǒng)計分析用直接計數(shù)法計算各等位基因頻率,基因座第i個等位基因的頻率pi=第i個等位基因頻數(shù)/n(n為群體樣本數(shù))�；蚨鄻有�(gene diversity, GD)及單倍型多樣性(haplotype diversity, HD),按公式h=n(1-∑Pi2)/(n-1)計算,n為樣本例數(shù),Pi為等位基因頻率。 結(jié)論：該17個Y-STR基因座在本次調(diào)查的1000個廣東漢族男性無關(guān)個體中沒有發(fā)現(xiàn)相同的單倍型,HD(單倍型多態(tài)性)達(dá)到1.0000,各基因座的基因型頻率見表1,DYS385基因座存在a和b兩個拷貝,其單倍型頻率見表2。17個Y-STR基因座的GD(Gene diversity)值在0.4285(DYS391)至0.9654(DYS385a/b)之間；其中DYS385a/b發(fā)現(xiàn)81個基因型,包括5個三拷貝基因型和1個四拷貝基因型(詳見表2)；其余基因座發(fā)現(xiàn)的基因型為5-10個。本研究觀察了父子間共1000次減數(shù)分裂,在DYS458、DYS439、DYS385a/b、 DYS389Ⅱ、DYS390、DYS635、DYS456、DYS392、DYS19、DYS389Ⅰ等11個基因座發(fā)現(xiàn)46次突變,所有突變均經(jīng)測序驗證(如表5和圖2)。17個基因座平均突變率為0.0027(95%CI,0.0020-0.0036),增加突變有16(34.78%)次,減少突變?yōu)?0(65.22%)次,兩者之比為1：1.87；長等位基因的突變率比中、短等位基因高；高年齡父親的Y-STR突變率幾乎為低年齡父親突變率的2倍。在蘇、楊共50個家系中,蘇姓30個家系中共有10個單倍型；楊姓20個家家中共有14個單倍型。蘇姓30個家系來源于5個不同父系,以主流單倍型為H1的父系中家系最多,人數(shù)也最多；楊姓20個家系來源于兩個父系,兩個父系主流單倍型分別為H11和H13,以H11為單倍型的家系和人數(shù)最多。兩個姓氏沒有共享的單倍型。
【關(guān)鍵詞】：Y-STR 遺傳多態(tài)性 突變率 父權(quán)鑒定 個體識別
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：D919.4
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 前言15-21
• 第一章 17個Y-STR在廣東漢族中的多態(tài)性調(diào)查與法醫(yī)學(xué)應(yīng)用21-32
• 1 材料與方法21-25
• 2 結(jié)果與討論25-32
• 第二章 17個Y-STR基因座在廣東漢族中的突變研究32-49
• 1 材料與方法32-38
• 2 結(jié)果與討論38-49
• 第三章 17個Y-STR基因座在家系中的遺傳穩(wěn)定性和姓氏分析49-63
• 1 材料與方法49-51
• 2 結(jié)果與討論51-63
• 全文小結(jié)63-64
• 參考文獻(xiàn)64-69
• 在讀期間發(fā)表的論文69-70
• 致謝70-72

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本文編號：599600