本文關(guān)鍵詞：束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制

  更多相關(guān)文章： 應(yīng)激 擠壓傷 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 GRP78 CHOP

【摘要】：目的：臨床資料和法醫(yī)尸檢報(bào)告證實(shí)，在交通事故、刑訊逼供、虐待等事件中，非致命性機(jī)械性損傷后傷員經(jīng)常發(fā)生腎損害、腎衰乃至死亡。由于機(jī)械性損傷本身不足以致人死亡，因此常常由于死亡原因不能確定而引起爭議，導(dǎo)致案件久拖不決，給社會(huì)造成不良影響。此外，在臨床實(shí)踐中也經(jīng)常發(fā)生受傷患者在治療期間病情加重，致使醫(yī)務(wù)人員難以應(yīng)對(duì)，醫(yī)患關(guān)系緊張。因此研究此類損傷引發(fā)腎損傷的確切機(jī)制是法醫(yī)病理學(xué)亟待解決的科學(xué)技術(shù)問題。 損傷作為軀體應(yīng)激原可引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)；此外當(dāng)事人在遭受損傷后往往會(huì)產(chǎn)生焦慮、緊張或抑郁等不良情緒，作為心理社會(huì)因素常引起機(jī)體超常應(yīng)激反應(yīng)，這種情況常被忽視。應(yīng)激時(shí)，機(jī)體通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用對(duì)應(yīng)激原作出整體反應(yīng)，如藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的強(qiáng)烈興奮，并伴有多種內(nèi)分泌激素的改變。本室前期研究證明，束縛應(yīng)激可加重?cái)D壓傷大鼠腎臟損傷，表明應(yīng)激在腎損傷發(fā)生中可能發(fā)揮重要作用，但機(jī)制尚不清楚。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊和成熟的場(chǎng)所。大量的研究表明應(yīng)激激素及其代謝性產(chǎn)物，細(xì)胞因子，氧自由基等均可干擾蛋白質(zhì)加工運(yùn)輸，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplamic reticulum stress, ERS)。ERS是應(yīng)激時(shí)重要的細(xì)胞反應(yīng)之一，其本質(zhì)上對(duì)于增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)損傷的抵抗及適應(yīng)能力具有重要意義，但過度強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過長的ERS可通過誘導(dǎo)凋亡和炎癥反應(yīng)造成組織、細(xì)胞損傷。大量研究表明，ERS可能是多種腎損傷發(fā)生的重要因素之一，但非致命性機(jī)械性損傷導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制是否與ERS有關(guān)尚不明確。 擠壓傷模型是公認(rèn)的復(fù)制肢體軟組織挫傷的動(dòng)物模型，束縛應(yīng)激模型是公認(rèn)的復(fù)制心理社會(huì)應(yīng)激的動(dòng)物模型。因此，為模擬實(shí)際案情，明確應(yīng)激性損傷機(jī)制，本實(shí)驗(yàn)將采用束縛應(yīng)激加擠壓傷的復(fù)合模型即應(yīng)激性損傷模型，探討束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的機(jī)制是否與ERS有關(guān)，為揭示非致命性機(jī)械性損傷導(dǎo)致腎損傷的確切機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。此外，實(shí)際法醫(yī)檢案中，免疫組織化學(xué)(Immunohisto chemistry，IHC)染色技術(shù)的應(yīng)用受到組織固定時(shí)間和死后變化等因素的影響。故本實(shí)驗(yàn)擬在明確ERS在應(yīng)激性腎損傷中的作用機(jī)制后進(jìn)一步探討死后組織固定時(shí)間和環(huán)境溫度對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白抗原穩(wěn)定性的影響，以期為非致命性機(jī)械性損傷及應(yīng)激參與的死亡案件的死因鑒定提供理論依據(jù)，為建立診斷應(yīng)激性損傷的指標(biāo)體系提供實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法。 第一部分大鼠應(yīng)激性損傷模型的建立以及腎臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活 目的：建立應(yīng)激性損傷模型，觀察大鼠腎損傷的組織形態(tài)學(xué)變化和超微結(jié)構(gòu)的變化，并從整體水平探討大鼠應(yīng)激性腎損傷時(shí)，ERS是否參與束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 方法： 實(shí)驗(yàn)分為正常對(duì)照組，禁食水組，束縛應(yīng)激組，擠壓傷組，應(yīng)激性損傷(即束縛應(yīng)激+擠壓傷復(fù)合模型)組，溶劑DMSO對(duì)照組，Salubrinal (ERS抑制劑)組，Salubrinal+應(yīng)激性損傷組，每組5只大鼠。于造模成功后處死大鼠，取材。每天實(shí)驗(yàn)后分別稱取正常組、禁食水組和束縛應(yīng)激組大鼠體重，以評(píng)估是否建立束縛應(yīng)激模型。采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法(highperformance liquid chromatography coupled to electrochemical detection,HPLC-ECD)，檢測(cè)血漿中NE、E的含量變化；應(yīng)用Western blot方法檢測(cè)應(yīng)激性腎損傷時(shí)GRP78蛋白表達(dá)水平；采用透射電子顯微鏡(transmissionelectron microscope, TEM)技術(shù)觀察大鼠腎臟的超微結(jié)構(gòu)變化；采用蘇木素-伊紅(Hematoxylin and Eosin, HE)染色法觀察大鼠后肢肌肉組織、腎臟損傷的形態(tài)學(xué)變化；采用苦味酸法檢測(cè)血漿中肌酐(creatinine, Cre)的含量變化；采用二乙酰肟法檢測(cè)血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)的含量變化。 結(jié)果： 1大鼠后肢肌肉組織病理學(xué)觀察 與正常對(duì)照組相比，擠壓傷組和應(yīng)激性損傷組大鼠后肢肌肉組織均可見橫紋肌溶解，間質(zhì)出血水腫伴炎細(xì)胞浸潤，該結(jié)果提示大鼠存在軟組織損傷，故本實(shí)驗(yàn)成功的建立了大鼠擠壓傷模型。 2大鼠體重的變化 正常對(duì)照組大鼠體重逐漸增加。而與正常對(duì)照組和禁食水組相比，束縛應(yīng)激大鼠體重增長明顯減緩(p0.05)，該結(jié)果提示本實(shí)驗(yàn)成功的建立了束縛應(yīng)激模型。 3大鼠血漿中NE、E濃度變化 與正常對(duì)照組相比，束縛應(yīng)激組和擠壓傷組大鼠血漿中NE、E的濃度明顯升高(p0.05)。該結(jié)果提示束縛應(yīng)激和擠壓傷均能引發(fā)應(yīng)激反應(yīng)。而與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠血漿中NE、E的濃度明顯升高(p0.05)。與正常對(duì)照組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠血漿中NE、E的濃度分別增高了2.29倍和3.30倍。這一結(jié)果提示，應(yīng)用束縛應(yīng)激后擠壓的方式成功建立了應(yīng)激性損傷模型，雙重應(yīng)激原共同刺激引發(fā)了機(jī)體超常應(yīng)激反應(yīng)。 4大鼠腎臟組織超微結(jié)構(gòu)觀察 禁食水組大鼠腎小管細(xì)胞核周間隙增大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高度擴(kuò)張，線粒體嵴和膜融合。束縛應(yīng)激組大鼠腎小管細(xì)胞核固縮，核周間隙增大，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體嵴和膜融合，質(zhì)膜內(nèi)褶排列紊亂。擠壓傷組大鼠腎小管擴(kuò)張，線粒體嵴和膜模糊融合，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)空泡化，細(xì)胞核輕度固縮。與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟組織超微結(jié)構(gòu)損傷最明顯，腎小管細(xì)胞核周間隙增大，染色質(zhì)輕度邊移，核周細(xì)胞器減少，線粒體外膜基本消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，質(zhì)膜內(nèi)褶排列紊亂，腎小管細(xì)胞膜破裂。該結(jié)果提示束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎臟超微結(jié)構(gòu)損傷。 5Western blot檢測(cè)GRP78蛋白的表達(dá) 與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟GRP78的表達(dá)明顯增高(p0.05)，而給予ERS抑制劑Sal可明顯抑制應(yīng)激性損傷誘導(dǎo)的GRP78表達(dá)升高(p0.05)。該結(jié)果提示Sal可明顯抑制ERS的啟動(dòng)，故本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察了應(yīng)用Sal后應(yīng)激性腎損傷的形態(tài)學(xué)變化。 6大鼠腎臟組織病理學(xué)觀察 與正常對(duì)照組相比，擠壓傷組大鼠可見腎小球腫脹充血，少量炎細(xì)胞浸潤及間質(zhì)充血，而束縛應(yīng)激組大鼠除可見上述病理改變外，尚可見炎細(xì)胞浸潤。與擠壓傷組大鼠相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟組織病理學(xué)變化最明顯，可見腎小球腫脹淤血，腎小管上皮細(xì)胞脫落，大量炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)淤血。該結(jié)果表明束縛應(yīng)激可加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷。而應(yīng)用ERS抑制劑Sal可明顯減輕應(yīng)激性損傷組大鼠腎損傷程度。而DMSO組和Salubrinal組大鼠腎臟僅可見少量的炎細(xì)胞浸潤。該結(jié)果提示ERS可能參與了束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 7大鼠血漿Cre和BUN含量的變化 與正常對(duì)照組相比，束縛應(yīng)激組和擠壓傷組大鼠血漿中Cre和BUN的濃度明顯升高(p0.05)。該結(jié)果提示束縛應(yīng)激和擠壓傷均能引發(fā)腎損傷。而與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠血漿中Cre和BUN的濃度明顯升高(p0.05)。該結(jié)果表明束縛應(yīng)激可加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷。而應(yīng)用ERS抑制劑Sal可明顯減輕應(yīng)激性損傷組大鼠腎損傷程度。該結(jié)果提示ERS可能參與了束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 小結(jié)：本部分實(shí)驗(yàn)成功建立大鼠應(yīng)激性損傷模型，ERS抑制劑可減輕應(yīng)激性腎損傷，初步證實(shí)ERS可能參與了束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 第二部分ERS介導(dǎo)的束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的機(jī)制研究 實(shí)驗(yàn)一、ERS介導(dǎo)的束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的凋亡機(jī)制 目的：建立應(yīng)激性損傷模型，從整體水平研究ERS誘導(dǎo)凋亡是否參與了束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 方法： 分組同第一部分實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用Western blot方法檢測(cè)應(yīng)激性腎損傷時(shí)ERS誘導(dǎo)凋亡的特異性蛋白CHOP、caspase-12和凋亡終末執(zhí)行分子caspase-3蛋白表達(dá)水平；采用原位末端標(biāo)記技術(shù)(TdT-mediated dUTP nickend labeling, TUNEL)觀察大鼠腎臟的細(xì)胞凋亡情況。 結(jié)果： 1Western blot檢測(cè)CHOP、caspase-12和caspase-3蛋白的表達(dá) 與正常對(duì)照組相比，束縛應(yīng)激組和擠壓傷組大鼠腎臟CHOP、caspase-12和caspase-3表達(dá)均明顯增高(p0.05)。與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟CHOP、caspase-12和caspase-3的表達(dá)均更加顯著增高(p0.05)。而應(yīng)用ERS抑制劑Sal均可明顯抑制上述蛋白的變化(p0.05)。該結(jié)果提示束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的機(jī)制與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。 2TUNEL法檢測(cè)腎臟組織細(xì)胞凋亡情況 與對(duì)照組相比，束縛應(yīng)激組和擠壓傷組大鼠腎臟組織陽性細(xì)胞數(shù)目均明顯增多(p0.05)；與擠壓組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟組織的凋亡細(xì)胞數(shù)更加明顯增加(p0.05)，而應(yīng)用Sal可使凋亡細(xì)胞數(shù)明顯減少(p0.05)。該結(jié)果證實(shí)束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的機(jī)制確實(shí)與ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)。 實(shí)驗(yàn)二、ERS介導(dǎo)的束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的炎癥機(jī)制 目的：建立應(yīng)激性損傷模型，從整體水平研究ERS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是否參與了束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的過程。 方法： 分組同第一部分實(shí)驗(yàn)。應(yīng)用Western blot方法檢測(cè)應(yīng)激性腎損傷時(shí)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的蛋白表達(dá)水平；腎組織固定石蠟包埋后，連續(xù)切片，采用IHC法觀察大鼠腎臟的GRP78和MCP-1的表達(dá)情況。 結(jié)果： 1Western blot檢測(cè)大鼠腎臟MCP-1蛋白的表達(dá) 與正常對(duì)照組相比，束縛應(yīng)激組和擠壓傷組大鼠腎臟MCP-1表達(dá)均明顯增高(p0.05)。與擠壓傷組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟MCP-1的表達(dá)更加明顯增高(p0.05)，同時(shí)，應(yīng)用Sal可明顯抑制MCP-1的表達(dá)(p0.05)。該結(jié)果提示束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷的機(jī)制與ERS誘導(dǎo)的MCP-1相關(guān)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。 2IHC法檢測(cè)大鼠腎臟GRP78和MCP-1的表達(dá) 與正常對(duì)照組相比，連續(xù)切片染色可見應(yīng)激性損傷組大鼠腎臟組織相同部位同時(shí)存在明顯增高是GRP78和MCP-1的陽性表達(dá)。該結(jié)果為ERS誘導(dǎo)與MCP-1相關(guān)的炎癥反應(yīng)提供了形態(tài)學(xué)上的證據(jù)。 小結(jié)：束縛應(yīng)激加重?cái)D壓傷大鼠腎損傷與ERS有關(guān)，ERS一方面通過激活CHOP和caspase-12凋亡通路誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡，另一方面通過促進(jìn)MCP-1的表達(dá)加重腎臟炎癥反應(yīng)。 第三部分固定時(shí)間和環(huán)境溫度對(duì)ERS標(biāo)志性蛋白GRP78和CHOP蛋白抗原穩(wěn)定性的影響 實(shí)驗(yàn)一、GRP78和CHOP在大鼠應(yīng)激性腎損傷中的持續(xù)表達(dá) 目的：由于當(dāng)事人常經(jīng)歷非致死性創(chuàng)傷后一段時(shí)間內(nèi)才發(fā)生死亡，故建立應(yīng)激性損傷模型，從整體水平研究應(yīng)激性腎損傷后一段時(shí)間內(nèi)GRP78和CHOP的表達(dá)水平變化。 方法： 實(shí)驗(yàn)分為正常對(duì)照組和應(yīng)激性損傷后0h,1d,3d,5d及7d組，每組5只大鼠。分別于造模后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)處死大鼠，取材。采用IHC法觀察大鼠腎臟的GRP78和CHOP的表達(dá)情況。 結(jié)果： IHC半定量分析GRP78和CHOP在大鼠應(yīng)激性腎損傷的持續(xù)表達(dá) 應(yīng)激性損傷后0h-7d大鼠腎臟GRP78和CHOP的表達(dá)水平均隨時(shí)間的延長逐漸升高，在第3天達(dá)峰值，之后有所下降，但與對(duì)照組相比，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明應(yīng)激性損傷后一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用IHC技術(shù)仍能檢測(cè)到GRP78和CHOP的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)二、固定時(shí)間對(duì)GRP78和CHOP蛋白抗原穩(wěn)定性的影響 目的：研究固定時(shí)間對(duì)大鼠應(yīng)激性損傷的腎組織中GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響。 方法： 實(shí)驗(yàn)分為正常對(duì)照組和應(yīng)激性損傷組。每組5只大鼠，于造模后3d處死大鼠，取腎臟分別甲醛固定1d、3d、5d及7d后脫水，石蠟包埋。應(yīng)用HE染色法觀察大鼠腎臟組織形態(tài)學(xué)的變化；采用IHC發(fā)觀察固定時(shí)間對(duì)大鼠腎臟的GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響。 結(jié)果： 1固定不同時(shí)間對(duì)腎臟HE染色結(jié)果的影響 固定時(shí)間對(duì)兩組腎臟組織的HE染色結(jié)果沒有明顯影響。與正常對(duì)照組相比，應(yīng)激性損傷組大鼠腎損傷明顯加重，均可見腎小球腫脹淤血，腎小囊閉塞，腎小管上皮細(xì)胞脫落，大量炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)淤血。 2固定時(shí)間對(duì)腎臟GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響 固定不同時(shí)間(3~7d)對(duì)腎臟GRP78和CHOP的抗原穩(wěn)定性未見明顯影響。與正常對(duì)照組相比，應(yīng)激性損傷組腎臟GRP78和CHOP表達(dá)均明顯增高(p0.05)。 實(shí)驗(yàn)三、環(huán)境溫度對(duì)GRP78和CHOP蛋白抗原穩(wěn)定性的影響 目的：研究環(huán)境溫度對(duì)大鼠應(yīng)激性損傷后離體腎組織中GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響。 方法： 實(shí)驗(yàn)分為正常對(duì)照組和應(yīng)激性損傷組。每組5只大鼠，于造模后3d處死大鼠，取腎臟：①在4℃下分別放置1d、3d、5d、7d、9d及11d；②在17℃及25℃下分別放置1d、3d、5d及7d后進(jìn)行取材、固定、包埋。應(yīng)用HE染色法觀察不同環(huán)境溫度下大鼠腎臟組織形態(tài)學(xué)的變化；采用IHC法觀察環(huán)境穩(wěn)定對(duì)大鼠腎臟GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響。 結(jié)果： 1不同環(huán)境溫度下放置不同時(shí)間對(duì)腎臟組織結(jié)構(gòu)的影響 不同環(huán)境溫度下，隨著放置時(shí)間的延長，腎臟組織自溶變化逐漸明顯加重。4℃放置至第9d，17℃和25℃分別放置至第3d，均可見不同程度的腎細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊，部分細(xì)胞核缺失，胞漿溶解，胞漿呈均質(zhì)化伊紅色。但正常對(duì)照組和應(yīng)激組大鼠腎臟形態(tài)學(xué)變化已無法區(qū)分。 24℃和17℃保存對(duì)GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響 4℃放置1~9d，17℃放置1~3d，應(yīng)激性損傷組腎臟的GRP78和CHOP的表達(dá)強(qiáng)度與范圍均逐漸減弱，但與對(duì)照組相比，仍有一定差異(p0.05)。 325℃保存對(duì)GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性的影響 放置1~3d，應(yīng)激性損傷組腎臟GRP78的表達(dá)強(qiáng)度與范圍均逐漸減弱，但與對(duì)照組相比仍明顯增高(p0.05)。 放置1d，與對(duì)照組相比，應(yīng)激性損傷組腎臟CHOP的表達(dá)強(qiáng)度仍明顯增強(qiáng)(p0.05)，但隨放置時(shí)間延長，，其腎臟CHOP的表達(dá)強(qiáng)度與范圍均逐漸減弱，放置3d~7d與對(duì)照組相比無明顯差異。 小結(jié)： 1GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性較好，在大鼠應(yīng)激性損傷后腎臟組織固定7d以內(nèi)，均可檢測(cè)到GRP78、CHOP的表達(dá)。 2GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定性較好，大鼠應(yīng)激性損傷后腎臟組織在4℃放置1-9d、17℃和25℃放置1-3d內(nèi)均可檢測(cè)到GRP78的表達(dá)。CHOP抗原穩(wěn)定性稍弱于GRP78，大鼠應(yīng)激性損傷后腎臟組織在4℃放置1-9d、17℃和25℃放置1d內(nèi)仍能檢測(cè)到CHOP的表達(dá)。 綜上，本實(shí)驗(yàn)成功建立了大鼠束縛應(yīng)激和擠壓傷復(fù)合模型即應(yīng)激性損傷模型，觀察了損傷后大鼠腎臟的病理學(xué)變化；檢測(cè)了腎臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及炎癥因子表達(dá)情況；以及組織固定時(shí)間和環(huán)境變化對(duì)腎臟中GRP78和CHOP抗原穩(wěn)定的影響，成功地建立了診斷應(yīng)激性腎損傷的指標(biāo)體系： (1)明確的機(jī)械性損傷(交通傷、地震、礦難、刑訊逼供等)的體表征象。 (2)腎臟的組織學(xué)變化為腎小球腫脹淤血，腎小管上皮細(xì)胞脫落，大量炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)淤血。 (3)通過TUNEL可證實(shí)腎臟存在細(xì)胞凋亡，電鏡下也可見腎小管細(xì)胞核周間隙增大，染色質(zhì)輕度邊移等凋亡現(xiàn)象。 (4)腎臟ERS特異性蛋白GRP78和CHOP的表達(dá)明顯增高。但該指標(biāo)體系尚有待于在實(shí)際檢案中進(jìn)行驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：D919.1

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張澤生;孫瑋;王麗;林紀(jì)偉;王玉本;王翠;;樺褐孔菌提取物對(duì)高尿酸血癥大鼠影響的研究[J];食品科技;2010年06期

2 韓梅;吳玉斌;;谷氨酰胺對(duì)內(nèi)毒素血癥幼年大鼠腎臟細(xì)胞凋亡超微結(jié)構(gòu)的影響[J];醫(yī)學(xué)臨床研究;2007年06期

3 譚洪華;李霞;薄愛華;邢立強(qiáng);薛貴平;;川芎嗪治療實(shí)驗(yàn)性腎損傷機(jī)理的研究[J];河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2007年04期

4 黎承楊;鄧耀良;陳亮;龍福芝;陶芝偉;孟冬冬;孫丙華;;三聚氰胺誘導(dǎo)大鼠腎臟損傷和尿路結(jié)石形成的研究[J];中國病理生理雜志;2010年11期

5 李國棟;趙冠人;李巖;張靜;馮端浩;;鏈霉素對(duì)大鼠連續(xù)灌服環(huán)孢素A后血藥濃度及腎損傷的影響[J];中國藥房;2011年01期

6 袁志剛;韓世泉;劉一兵;許文革;;大鼠白蛋白放射免疫分析試劑盒的研制[J];中國原子能科學(xué)研究院年報(bào);2006年00期

7 舒斌;黃嘯;張陸勇;江振洲;;雷公藤甲素亞急性中毒對(duì)Wistar大鼠的腎臟毒性作用[J];云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2009年05期

8 王玉燕;柴瑋杰;高珉之;王瑞

本文編號(hào)：1297027