DNA中蘊(yùn)藏著生物體的遺傳信息。DNA復(fù)制的高度忠實(shí)性,保證了生物遺傳的穩(wěn)定性。但是,生物體中細(xì)胞的DNA每時(shí)每刻都遭受著損傷�；钚匝酰≧OS）由于具有較高氧化性,可導(dǎo)致氧化應(yīng)激,引起DNA損傷。由于鳥(niǎo)嘌呤（G）具有較低的氧化還原電勢(shì),DNA分子的主要氧化產(chǎn)物是8-氧-鳥(niǎo)嘌呤（8-oxo G）。8-oxo G是DNA氧化損傷的生物標(biāo)志物,具有高致突變性,在DNA復(fù)制時(shí)產(chǎn)生G:C-T:A顛換突變。為了保證遺傳信息的高度穩(wěn)定性,細(xì)胞在進(jìn)化中形成一系列的修復(fù)機(jī)制。在哺乳動(dòng)物中,這種單堿基損傷主要通過(guò)8-羥基鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶1（OGG1）介導(dǎo)的堿基切除修復(fù)（BER）通路清除。BER是維持DNA穩(wěn)定的重要修復(fù)方式,同時(shí)負(fù)責(zé)修復(fù)細(xì)胞核和線(xiàn)粒體的DNA損傷。近年來(lái),越來(lái)越多的研究顯示大多數(shù)參與DNA損傷修復(fù)的蛋白質(zhì)受到翻譯后修飾（PTM）調(diào)控。其中,精氨酸甲基化能夠調(diào)節(jié)多種BER蛋白的DNA修復(fù)。本研究中,我們首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了OGG1的精氨酸甲基化修飾方式。精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT1能夠在體內(nèi)、體外催化OGG1精氨酸發(fā)生甲基化。酶活實(shí)驗(yàn)表明,甲基化抑制OGG1的內(nèi)切酶活性。在細(xì)胞中,常規(guī)培養(yǎng)下的細(xì)... 

【文章來(lái)源】：南京師范大學(xué)江蘇省 211工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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由G形成8-oxo-G的兩種方式和8-oxo-G的堿基配對(duì)特性[9]

第1章綜述21.2堿基切除修復(fù)系統(tǒng)（BER）1.2.1BER維持基因組穩(wěn)定性為了維持基因組的穩(wěn)定性，需要DNA修復(fù)系統(tǒng)的元件以時(shí)間和空間協(xié)調(diào)的方式起作用以修復(fù)DNA損傷[10]。堿基切除修復(fù)（BER）是從細(xì)菌到人類(lèi)的高度保守的途徑，它負(fù)責(zé)修復(fù)絕大多數(shù)內(nèi)源性DNA損傷，包括烷基化，氧化，脫氨基和去嘌呤以及單鏈斷裂（SSB）[11]。在哺乳動(dòng)物中，8-oxo-G由BER通路清除。BER的第一步是通過(guò)DNA糖基化酶尋找DNA中的損傷。在人類(lèi)中，有11種酶，其中4種用于去除錯(cuò)配的尿嘧啶和胸腺嘧啶，六種用于修復(fù)氧化損傷，一種用于去除烷基化堿基[12]。產(chǎn)生的無(wú)堿基位點(diǎn)被脫嘌呤/脫嘧啶內(nèi)切核酸酶（APE1）識(shí)別，該酶切割無(wú)堿基位點(diǎn)，使糖附著在切口的5"側(cè)。所得的3"羥基是修復(fù)聚合酶DNA聚合酶β（Polβ）的底物，該酶也具有裂解酶活性，可除去附著在5"磷酸上的糖。通過(guò)APE1的磷酸二酯酶活性除去糖，并通過(guò)多核苷酸激酶（PNK）除去磷酸基團(tuán)[13]。隨后，由Polβ替換缺失的核苷酸，由連接酶3密封缺口。此過(guò)程稱(chēng)為短補(bǔ)丁BER（SP-BER）。在某些情況下可以重定向到更長(zhǎng)的補(bǔ)丁過(guò)程，這通常是因?yàn)闊o(wú)法有效地從切口的5"端去除糖。在這種情況下，可以接管許多不同的聚合酶，包括復(fù)制性聚合酶或Polλ。含損傷的鏈被FEN1置換并去除，連接酶1密封長(zhǎng)補(bǔ)丁BER（LP-BER）的缺口[14]。BER過(guò)程以及主要參與的蛋白如圖2所示。圖2BER的兩種方式：SP-BER和LP-BER。參與BER過(guò)程的主要蛋白[15]。

第1章綜述4就編碼了424個(gè)氨基酸的蛋白，稱(chēng)作β-hOGG1，分子量為47kD，其中不包含核定位信號(hào)�，F(xiàn)認(rèn)為α-hOGG1主要存在細(xì)胞核參與核中DNA的8-oxoG修復(fù)，而β-hOGG1主要定位于線(xiàn)粒體，參與線(xiàn)粒體中的氧化損傷修復(fù)[22]。圖3顯示了hOGG1初級(jí)轉(zhuǎn)錄本的剪接變體及α-、β-hOGG1兩種亞型。圖3hOGG1初級(jí)轉(zhuǎn)錄本的剪接變體及α-、β-hOGG1兩種亞型[23]。OGG1基因存在于多種物種中，包括細(xì)菌，古細(xì)菌和真核生物等。hOGG1屬于管家基因，可以被檢測(cè)到存在于所有組織器官中，廣泛存在于免疫組織，神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)臟器官，肌肉系統(tǒng)，分泌系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等。hOGG1位于人類(lèi)染色體3p25-26區(qū)域，該區(qū)域經(jīng)常在癌癥中丟失，尤其是在大多數(shù)肺癌和腎癌患者中，該區(qū)域的標(biāo)記性基因易失去雜合性[24,25]。除了與癌癥緊密關(guān)聯(lián)[25]，hOGG1也在其它疾病中發(fā)揮作用。例如，hOGG1在Ⅱ型糖尿病患者中表達(dá)增加[26,27]。高脂飲食處理后，OGG1-/-小鼠的肥胖和肝脂肪變性發(fā)生率增加，血漿胰島素水平升高、葡萄糖耐量受損等。因而OGG1基因缺失可增加肥胖和代謝紊亂的易感性。1.3.2OGG1的功能OGG1是一種DNA修復(fù)酶，主要具有DNA糖基化酶活性和脫嘌呤/脫嘧啶（Apurinic/Apyrimidinic，AP）裂解酶活性?xún)煞N活性。N-糖基化酶活性能從雙鏈DNA上去除受損嘌呤堿基產(chǎn)生脫嘌呤（AP）位點(diǎn)，而AP裂解酶活性則能從AP位點(diǎn)的3’處進(jìn)行切割產(chǎn)生一個(gè)5’磷酸和一個(gè)3’磷酸-α,β-不飽和醛。此外，OGG1還能切割其它異常堿基對(duì)，比如與胞嘧啶配對(duì)的7,8-二羥基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤，與胞嘧啶配對(duì)的8-羥基腺嘌呤等。當(dāng)機(jī)體受到氧化應(yīng)激，產(chǎn)生DNA氧化損傷，就會(huì)啟動(dòng)BER。OGG1就會(huì)特異性識(shí)別并切除8-oxodG進(jìn)行修復(fù)[28]。OGG1參與


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