非酒精性脂肪肝的發(fā)病率逐年提高并有低齡化趨勢,有報告顯示我國目前成人患病率為15%-25%,已成為超越病毒性肝炎的第一大肝病。迄今,脂肪肝仍缺乏一些特效的藥物,雖然有一些保肝、降酶、降血脂等對癥處理的藥物,但大多伴隨著不良的副作用,所以更加安全健康的非藥物療法相繼提出,其中包括益生菌的使用。已報道植物乳桿菌（Lactobacillus plantarum）可以促進腸道菌群平衡、緩解代謝綜合征和免疫調(diào)節(jié)等多種功能,但植物乳桿菌對緩解高血脂、肥胖、脂肪肝等疾病的作用機制尚不明確,同時存在菌株特異性。其次,植物乳桿菌對腸道菌群向宿主代謝穩(wěn)態(tài)的潛在調(diào)節(jié)機制,以及腸道菌群,腸道菌群代謝物與肝臟代謝物之間的關(guān)系仍知之甚少。針對植物乳桿菌對小鼠肝臟脂代謝的調(diào)控與作用機制,本論文主要從以下六個試驗開展相關(guān)的研究。試驗一:體外評價11株植物乳桿菌耐胃酸耐膽鹽、降膽固醇以及黏附性等特性,綜合篩選出兩株降脂黏附性能良好的植物乳桿菌FRT4和FRT10。試驗二:FRT4與FRT10在細胞水平上進行降脂效果驗證及機制研究。利用油酸構(gòu)建Hep G2細胞脂質(zhì)變性模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FRT4和FRT10干預(yù)顯著降低肝細胞中... 

【文章來源】：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京市

【文章頁數(shù)】：165 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

腸道微生物在NAFLD發(fā)展和向NASH進展中的作用機制（BASHIARDESetal.,2016）

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院博士學(xué)位論文第一章緒論7圖1-2非酒精性脂肪肝進展中“腸-肝”軸中的主要路徑（LEUNGetal.,2016）Fig.1-2Keymechanisticpathwaysinvolvedinthegut-liveraxisinNAFLDprogression（LEUNGetal.,2016）1.5.1腸道微生物與能量代謝腸道菌群可以影響宿主的能量代謝，促進宿主對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。此外，腸道微生物可以通過影響一些轉(zhuǎn)錄因子的活性來調(diào)節(jié)宿主基因的表達，造成甘油三酯和脂肪的聚積，減少脂肪酸的氧化分解，從而調(diào)節(jié)宿主的能量代謝。腸道微生物發(fā)酵多糖產(chǎn)生的主要產(chǎn)物是SCFA，而產(chǎn)生的一系列酶類可催化底物生成SCFA相應(yīng)的鹽類，產(chǎn)生二氧化碳及氫氣。部分SCFA（主要為丁酸）是結(jié)腸上皮細胞的主要能量來源（PRYDEetal.,2002），其余部分通過腸道上皮吸收進入肝臟，然后參與甘油三酯從頭合成，最后貯存在脂肪細胞中，最終導(dǎo)致脂肪細胞肥大（BCKHEDetal.,2004）。據(jù)報道，將來自肥胖小鼠的腸道菌群注入到無菌小鼠體內(nèi)后，無菌小鼠對能量的吸收效率提高，體重相應(yīng)也顯著增加，提示食物中特異的腸道菌群可攝取更多的能量，進而參與到肥胖發(fā)生（TURNBAUGHetal.,2006）。腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門是多糖發(fā)酵的主要動力（沈峰等，2013），高比例的厚壁菌門/擬桿菌門可以從飲食中吸收更多的能量，促進宿主體內(nèi)脂肪的聚積（LEYetal.,2005;TURNBAUGHetal.,2006）。對肥胖人群樣本的研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門在肥胖人群中豐度相對增加，而擬桿菌門相對減少，也有研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群的擬桿菌門數(shù)量減少的同時放線菌門數(shù)量增加。據(jù)報道，腸桿菌科在肥胖或超重的學(xué)齡前兒童腸道中的豐度顯著升高，但腸道微生物菌種群多樣性降低，其中雙歧桿菌數(shù)量與患兒的肝臟損傷呈負相關(guān)（ASRIHetal.,2015）。LEY等（2005）將同源遺傳型肥胖小鼠ob／ob（瘦素缺乏所?

酶（7α-hydroxylase,CYP7A1）與甾醇-27羥化酶（Sterol-27-hydroxylase，CYP27A1）直接以膽固醇為原料催化合成初級膽汁酸，如膽酸，鵝脫氧膽酸以及與其結(jié)合的形成的結(jié)合型膽汁酸。在腸道細菌作用下，膽鹽誘導(dǎo)酶的脫羥基作用將初級游離膽汁酸降解為次級膽汁酸，包括脫氧膽酸和石膽酸。在回腸末端，90%-95%的膽汁酸被重吸收，通過門靜脈到達肝臟從而進行腸肝循環(huán)。而5%~10%的膽汁酸則是由腸道中細菌分泌的膽鹽水解酶（bilesalthydrolase，BSH）水解為初級游離膽汁酸，其中少部分的膽汁酸直接隨糞便排出，膽汁酸合成和代謝路徑如圖1-3所示。圖1-3膽汁酸的合成與代謝（朱翠等,2019）黑色箭頭為經(jīng)典膽汁酸合成途徑，紅色箭頭為其它膽汁酸合成途徑Fig.1-3Bileacidsynthesisandmetabolism(ZHUCetal.2019).Theblackarrowindicatestheclassicalpathwayforbileacidsynthesis,andtheredarrowindicatesotherpathwaysforbileacidsynthesisFXR被認為是膽汁酸代謝的主要調(diào)節(jié)子，參與到生物合成路徑的所有階段（QURATULAINetal.,2015）。腸道微生物在膽汁酸轉(zhuǎn)化中起著重要作用并決定膽汁酸的組成成分，通過調(diào)節(jié)次級膽汁酸代謝，激活核受體如法尼酯X受體（FarnesoidXreceptor，F(xiàn)XR），通過抑制肝臟中膽固醇7α-羥化酶來抑制膽汁酸合成（VALLIMetal.,2013）。研究指出，與正常小鼠相比，缺乏FXR的小鼠飼喂高脂飲食后，膽固醇和甘油三酯在肝臟中顯著升高（JIAOetal.,2018）。在

【參考文獻】：
期刊論文
[1]仔豬腸道微生物代謝產(chǎn)物及益生菌的調(diào)控作用[J]. 朱翠,王少磊,蔣宗勇,陳莊.  動物營養(yǎng)學(xué)報. 2019(04)
[2]具有膽鹽水解酶活性乳酸菌體內(nèi)降膽固醇功效機理的研究[J]. 董改香,張勇剛.  甘肅畜牧獸醫(yī). 2018(04)
[3]腸道菌群與大腦雙向互動的研究進展[J]. 游懿君,韓小龍,鄭曉皎,趙愛華,陳天璐.  上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2017(02)
[4]植物乳桿菌HLX37降膽固醇活性研究[J]. 林斌,黃菊青,官雪芳,鄭怡,徐慶賢,錢蕾.  食品工業(yè)科技. 2016(20)
[5]益生菌發(fā)酵豆乳對高脂血癥小鼠降血脂及肝損傷緩解的作用[J]. 張曉磊,武巖峰,樸春紅,于寒松,劉俊梅,賈冬梅,華曉曼,王雨珊,王心哲,王玉華.  現(xiàn)代食品科技. 2016(05)
[6]Caco-2細胞模型快速培養(yǎng)法的建立與評價[J]. 馬美湖,黃晶.  現(xiàn)代食品科技. 2016(03)
[7]Gut microbiota and host metabolism in liver cirrhosis[J]. Makoto Usami,Makoto Miyoshi,Hayato Yamashita.  World Journal of Gastroenterology. 2015(41)
[8]role of the normal gut microbiota[J]. Sai Manasa Jandhyala,Rupjyoti Talukdar,Chivkula Subramanyam,Harish Vuyyuru,Mitnala Sasikala,D Nageshwar Reddy.  World Journal of Gastroenterology. 2015(29)
[9]植物乳桿菌表面性質(zhì)及對Caco-2細胞的黏附[J]. 李清,劉小莉,王英,董明盛,周劍忠.  食品科學(xué). 2015(09)
[10]Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Kouichi Miura,Hirohide Ohnishi.  World Journal of Gastroenterology. 2014(23)

博士論文
[1]膽鹽水解酶提高乳酸菌膽鹽耐受能力的酶學(xué)與生理學(xué)機制研究[D]. 畢潔.江南大學(xué) 2016

碩士論文
[1]膽鹽水解酶的分離純化及酶學(xué)性質(zhì)的研究[D]. 王繼超.黑龍江大學(xué) 2013



本文編號：3258731