【摘要】：研究背景與目的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界范圍內(nèi)致死率占第三位的惡性腫瘤,它是一種復(fù)雜的異質(zhì)性腫瘤,其惡性程度、發(fā)病率及復(fù)發(fā)率均很高。HCC最常見的病因是病毒性肝炎,包括乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等,其次是酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、黃曲霉素相關(guān)性肝炎以及其他肝臟疾病。流行病學(xué)資料顯示,我國(guó)是乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染的高流行區(qū),HBV感染是HCC發(fā)生的主要病原學(xué)因素,其發(fā)展一般遵循肝炎-肝硬化-肝癌三部曲的規(guī)律,目前我國(guó)HCC主要類型是乙型肝炎病毒相關(guān)肝癌,發(fā)病率占世界的55%左右。肝炎及肝癌患者對(duì)于我國(guó)乃至世界公共醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)來(lái)說(shuō)都是極大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。絕大多數(shù)的慢性HBV感染者在治療過程中依從性差,而HCC早期一般無(wú)明顯的自覺癥狀,疾病進(jìn)展快,大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去了手術(shù)的條件和時(shí)機(jī),從而導(dǎo)致患者的生存率及生活質(zhì)量下降。HCC對(duì)于放療、化療敏感性較差,無(wú)法像其他腫瘤患者一樣通過新輔助化療或放療來(lái)為手術(shù)創(chuàng)造條件,晚期肝癌患者治療選擇則更少了。另外,目前尚沒有療效確切的治愈HCC的藥物以及措施,晚期患者多只能接受介入或者姑息治療。這些因素都導(dǎo)致HCC患者生存率低下,生存時(shí)間短,生活質(zhì)量差。因此探尋HCC特異性的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)是目前急需解決的重大難題之一。近年來(lái),隨著基因組測(cè)序的完善、生物芯片的普及以及大數(shù)據(jù)的開放使用,越來(lái)越多的研究者開始利用生物信息學(xué)分析肝癌組織與癌旁組織中的差異表達(dá)基因這對(duì)HCC的早期診斷及治療的研究都具有重大意義。本研究通過從公共基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)(gene expression omnibus,GEO)中下載肝癌相關(guān)芯片數(shù)據(jù)集(GSE25097、GSE54236),使用R語(yǔ)言進(jìn)行差異表達(dá)基因(differentially expressed genes,DEGs)的篩選,隨后對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行基因本體(gene ontology,GO)功能富集分析、京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析、蛋白-蛋白交互作用(Protein protein interaction,PPI)網(wǎng)絡(luò)分析,同時(shí)應(yīng)用癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中的臨床數(shù)據(jù)對(duì)篩選出來(lái)的核心基因進(jìn)行生存分析,為尋找肝癌的診斷、治療及評(píng)估預(yù)后指標(biāo)等提供思路。研究材料與方法1.從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出符合條件的肝癌芯片數(shù)據(jù)集GSE25097和GSE54236。上述數(shù)據(jù)集均為人類來(lái)源的全基因組的RNA表達(dá)芯片,剔除掉其中不成對(duì)的、正常捐獻(xiàn)者及肝硬化患者標(biāo)本后,前者包含211對(duì)肝癌組織標(biāo)本和癌旁組織標(biāo)本,后者包含77對(duì)肝癌組織及癌旁組織標(biāo)本。2.應(yīng)用R語(yǔ)言軟件包對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,以|log_2(FC)|1.5、P0.05為標(biāo)準(zhǔn)篩選出來(lái)差異表達(dá)基因。3.應(yīng)用在線工具DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)(the Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery,DAVID)對(duì)兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的差異表達(dá)基因前十位進(jìn)行GO功能基因富集分析和KEGG通路富集分析。4.應(yīng)用String(the Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes,String)數(shù)據(jù)庫(kù)繪制差異表達(dá)基因的蛋白-蛋白交互作用網(wǎng)絡(luò)圖,進(jìn)一步來(lái)篩選出靶基因。5.運(yùn)用在線工具GEPIA(Gene Expression Profiling Interactive Analysis,GEPIA)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中肝癌患者的臨床數(shù)據(jù)繪制靶基因與患者預(yù)后的Kaplan-Meiter生存曲線。研究結(jié)果1.對(duì)GSE25097和GSE54236兩個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析,得出69個(gè)差異表達(dá)基因,其中上調(diào)基因16個(gè),下調(diào)基因53個(gè)。2.GO功能富集分析顯示差異表達(dá)基因在細(xì)胞黏附、類固醇物質(zhì)代謝、粘多糖分解等過程中發(fā)揮作用;KEGG通路富集分析顯示差異表達(dá)基因在細(xì)胞色素P450代謝、花生四烯酸代謝等生物途徑中起調(diào)節(jié)作用。3.PPI網(wǎng)絡(luò)圖提示CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A可能在肝癌的發(fā)生過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。4.在HCC患者中,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A的mRNA表達(dá)量可能與患者總體生存期(overall survival,OS)之間有相關(guān)性;而CYP1A2的mRNA表達(dá)量則與患者OS無(wú)明顯相關(guān)性。結(jié)論1.TOP2A在肝癌組織中高表達(dá),CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9則在肝癌組織中低表達(dá);2.在HCC患者中,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9、TOP2A的表達(dá)量與患者OS具有相關(guān)性,CYP2E1、CYP2C8、CYP2C9表達(dá)量越高,患者OS越久;TOP2A表達(dá)量越高,患者OS越短。而CYP1A2的表達(dá)量則與患者OS無(wú)明顯相關(guān)性;3.這五個(gè)靶基因可能在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,同時(shí)也可能成為肝癌的診斷或判斷預(yù)后的新生物標(biāo)志物,更甚者或許有望成為肝癌治療的新靶點(diǎn),還可能為將來(lái)的基礎(chǔ)研究以及靶向治療提供一個(gè)新的思路。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R735.7;Q811.4
【圖文】：

9圖 1 數(shù)據(jù)集 GSE25097 和 GSE54236 的差異表達(dá)基因。（A）兩個(gè)數(shù)據(jù)集差異表達(dá)基因的火山圖。橘色代表上調(diào)基因，藍(lán)色代表下調(diào)基因。（B）兩個(gè)數(shù)據(jù)集差異表達(dá)基因的熱圖。

圖 2 兩個(gè)數(shù)據(jù)集差異表達(dá)基因的韋恩圖。（A）數(shù)據(jù)集 GSE25097 和 GSE54236 中重疊的 16 個(gè)上調(diào)基因的韋恩圖。（B）數(shù)據(jù)集 GSE25097 和 GSE54236 中重疊的 53 個(gè)下調(diào)基因的韋恩圖。3.2 GO 功能富集分析和 KEGG 通路富集分析

數(shù)據(jù)集GSE25097和GSE54236中重疊差異表達(dá)基因的功能富集分析

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本文編號(hào)：2767206