【摘要】：復(fù)雜疾病(complex disease)是由多種遺傳和環(huán)境因素作用的一類疾病,是威脅人類健康的難題。生物信息學(xué)(bioinformatics)研究生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的重要信息,是復(fù)雜疾病研究中不可缺少的力量。隨著生物信息學(xué)的發(fā)展,基于系統(tǒng)的觀點(diǎn),生物分子網(wǎng)絡(luò)成為解讀復(fù)雜疾病的有效策略�；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)(gene regulatory network,GRN)是一類重要的生物分子網(wǎng)絡(luò),它關(guān)注生命系統(tǒng)中復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控。真核生物中存在著對(duì)基因表達(dá)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制,涉及多個(gè)層次的調(diào)控因子,控制生物生長(zhǎng)發(fā)育和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在這個(gè)復(fù)雜的過(guò)程中,轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor,TF)和microRNA(miRNA)分別在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮重要作用。值得注意的是,越來(lái)越多的證據(jù)表明轉(zhuǎn)錄因子和miRNA能夠協(xié)同調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。具體地,轉(zhuǎn)錄因子和miRNA可憑借前饋環(huán)(feed-forward loops,FFLs)和共調(diào)控對(duì)(co-regulating pairs)等形式協(xié)同調(diào)控靶基因。在網(wǎng)絡(luò)層面,轉(zhuǎn)錄因子和miRNA的協(xié)同調(diào)控形成轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(TF-miRNA co-regulatory network),前饋環(huán)和共調(diào)控對(duì)等協(xié)同調(diào)控關(guān)系是網(wǎng)絡(luò)中重要的網(wǎng)絡(luò)模體(network motifs),作為共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心組件在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄因子和miRNA間精密配合、協(xié)同調(diào)控的作用模式一旦發(fā)生異常,將在整體上影響基因表達(dá),與多種復(fù)雜疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。于是,研究探索轉(zhuǎn)錄因子和miRNA之間的協(xié)同調(diào)控對(duì)于理解復(fù)雜疾病具有重要意義。癌癥作為一類復(fù)雜疾病一直是生物醫(yī)學(xué)關(guān)注的重要內(nèi)容。目前,已有的研究揭示了在部分癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控關(guān)系,證明了轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控在復(fù)雜疾病中的重要意義。同時(shí),一些數(shù)據(jù)庫(kù)也提供了大量的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控關(guān)系,為研究轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。盡管如此,研究轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的工具資源十分有限,尚缺乏面向癌癥研究的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信息平臺(tái)。此外,癌癥預(yù)后研究是癌癥研究的重要方面,轉(zhuǎn)錄因子和miRNA的共調(diào)控和癌癥的預(yù)后有密切關(guān)系。盡管研究發(fā)現(xiàn)了部分癌癥中預(yù)后相關(guān)的基因和調(diào)控因子,系統(tǒng)層面上的研究還有待開展,特別是結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)去理解癌癥的預(yù)后及其相關(guān)的調(diào)控原則。本文第一項(xiàng)工作是設(shè)計(jì)搭建癌癥特異的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)。根據(jù)現(xiàn)有的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控研究分析框架,本研究整合公開的數(shù)據(jù)資源,結(jié)合網(wǎng)絡(luò)模體識(shí)別算法和基于R語(yǔ)言的網(wǎng)站開發(fā)框架,建立了一個(gè)面向33種癌癥的共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在線分析平臺(tái)。該平臺(tái)界面友好,功能豐富,實(shí)現(xiàn)了對(duì)33種癌癥的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建立、拓?fù)浞治�、共調(diào)控關(guān)系查詢和富集分析。本文第二項(xiàng)工作研究多個(gè)癌癥預(yù)后相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這項(xiàng)工作建立在第一項(xiàng)工作的方法基礎(chǔ)上,利用系統(tǒng)生物學(xué)的視角,建立并分析了12個(gè)癌癥預(yù)后相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)間的對(duì)比分析,本研究發(fā)現(xiàn),不同癌癥預(yù)后相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中靶基因是特異的,而存在一些轉(zhuǎn)錄因子和miRNA,在不同癌癥的預(yù)后相關(guān)共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中均發(fā)揮核心作用。根據(jù)此發(fā)現(xiàn),本研究提出了一個(gè)層次模型以闡釋這些調(diào)控因子的作用;此外,結(jié)合詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研,本研究進(jìn)一步證明了這些調(diào)控因子在多個(gè)癌癥預(yù)后中的核心作用。綜上,本文將轉(zhuǎn)錄因子和miRNA的共調(diào)控作為研究的出發(fā)點(diǎn),結(jié)合生物信息學(xué)的方法,生物網(wǎng)絡(luò)的視角,設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了面向不同癌癥的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái),分析了12個(gè)癌癥預(yù)后相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。上述工作為研究癌癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了方法工具,深入挖掘剖析了癌癥背后的調(diào)控原則,為癌癥的預(yù)后研究提供了新的視角,對(duì)于從系統(tǒng)水平上理解癌癥具有重要的參考價(jià)值和幫助。
【圖文】：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文亂。生物分子網(wǎng)絡(luò)給予疾病研究全新的視角：多條病理相關(guān)的通路網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生作用，影響關(guān)鍵的生物因素，從而控制復(fù)雜疾病的病理。生物醫(yī)學(xué)上研究的宏觀目標(biāo)便是形成一個(gè)系統(tǒng)的洞察，來(lái)解讀網(wǎng)絡(luò)征間的關(guān)系，并且將這些計(jì)算建模產(chǎn)生的見(jiàn)解轉(zhuǎn)換成具體的臨床應(yīng)方法或診斷工具。此外，用網(wǎng)絡(luò)去解讀復(fù)雜的生命系統(tǒng)，，可以直觀的底層結(jié)構(gòu)，揭示分子新的功能角色，是對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)的深入解讀

( ) ( ) ≠ 2.5 功能注釋釋是面向大數(shù)據(jù)集（如一組基因或蛋白質(zhì)）研究推斷相關(guān)生。功能注釋依賴于人工管理的文庫(kù)的存在，這些數(shù)據(jù)文庫(kù)根對(duì)其進(jìn)行注釋和分類。隨著這些文庫(kù)的擴(kuò)增和完善，功能注名而全面的數(shù)據(jù)庫(kù)之一是基因本體論（GeneOntology， GO類別提供注釋條目（GOterms），即生物過(guò)程（biological polecular function）和細(xì)胞成分（cellular component）。面向的重要組成部分，包括 KEGG（KyotoEncyclopediaofGenesaome[72]、hiPathDB[73]和 Pathway Commons[74]等，它們對(duì)包括傳導(dǎo)的生物通路做出了詳細(xì)的注釋。此外還有對(duì) miRNA 功A[75]，關(guān)注蛋白質(zhì)功能的 Pfam[76]，以及整合大量注釋資源的[77]。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：2653068