【摘要】：目前研究表明,神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成可以通過多種機(jī)制,包括磷酸化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子E2F,mRNA和rRNA加工和成熟過程以及通過控制核仁的數(shù)量。核仁的數(shù)量多少在許多生物學(xué)事件中凸顯出十分重要的角色。例如,核仁的數(shù)量隨著神經(jīng)元的發(fā)育而變化,這提示著神經(jīng)元需求的變化通過調(diào)節(jié)核仁的組裝來適應(yīng)蛋白質(zhì)的合成。另外,核糖體的RNA組分rRNA在所有生物體蛋白質(zhì)翻譯過程中至關(guān)重要。神經(jīng)元在活性條件刺激下將增加rRNA的產(chǎn)生,相反,神經(jīng)元中rRNA的合成減少和核仁破壞也是神經(jīng)元對衰老和神經(jīng)退行性疾病信號的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。這些研究結(jié)果表明核仁以及核糖體RNA在生物體學(xué)習(xí)和記憶中的重要作用,同時它們在神經(jīng)系統(tǒng)疾病也發(fā)揮著重要的作用。神經(jīng)細(xì)胞體中的蛋白質(zhì)合成的重要性不言而喻。與此同時,許多研究結(jié)果表明神經(jīng)元突觸的蛋白質(zhì)翻譯過程在神經(jīng)突觸發(fā)育和可塑性中至關(guān)重要。先前研究證明大量的mRNA,包括編碼信號分子,支架和受體的mRNA被運輸?shù)綐渫缓蜕窠?jīng)突觸中。此外,神經(jīng)元突觸定位的多聚核糖體在學(xué)習(xí)記憶增強(qiáng)活動中顯著增加,這凸顯出學(xué)習(xí)記憶過程中對蛋白質(zhì)合成的需求,同時也表明神經(jīng)元突觸的翻譯在功能上對神經(jīng)元突觸的可塑性是不可或缺的。非編碼RNA(ncRNA)是蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,并可能通過mRNA的轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳的方式對蛋白質(zhì)的翻譯產(chǎn)生影響。神經(jīng)元突觸中調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)翻譯對于突觸可塑性至關(guān)重要,尤其是ncRNAs的調(diào)節(jié)。例如,大腦細(xì)胞質(zhì)ncRNA BC1/BC200與FMRP共同作用抑制神經(jīng)元樹突中的蛋白翻譯過程。但是,這些ncRNA定位于神經(jīng)元的樹突和突觸中,主要發(fā)揮著在神經(jīng)元遠(yuǎn)端的調(diào)控作用,神經(jīng)元胞體相對于神經(jīng)突觸而言研究報道的ncRNA在蛋白翻譯過程卻知之甚少。在本研究中,我們鑒定核仁特異性lncRNA(LoNA),其RNA5'端部分結(jié)合并干擾核仁蛋白NCL功能以抑制rRNA的轉(zhuǎn)錄,RNA 3'末端存在類似于snoRNA的BoxC/D結(jié)構(gòu),募集并降低纖維蛋白FBL活性以調(diào)控rRNA甲基化水平。LoNA具有神經(jīng)元活性的依賴性,神經(jīng)元活化后,LoNA水平的降低導(dǎo)致rRNA和核糖體水平升高,mRNA與多核糖體結(jié)合比例增加,最終增強(qiáng)蛋白質(zhì)翻譯。此外,LoNA促進(jìn)核糖體向突觸的轉(zhuǎn)運,導(dǎo)致AMPA/NMDA受體水平增加,突觸可塑性增強(qiáng),這提升了長時程學(xué)習(xí)記憶能力。值得一提的是,海馬區(qū)域LoNA水平降低后不僅增強(qiáng)了WT小鼠的長期記憶,而且還緩解了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶功能受損的癥狀�？傊�,這些發(fā)現(xiàn)揭示了LoNA在調(diào)節(jié)核糖體生物發(fā)生中的多方面作用,以此滿足長時程記憶過程中對蛋白質(zhì)翻譯的需求。
【圖文】：

最終定位至細(xì)胞核平行小點中（Ｎｕｃｌｅａｒｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ），較長形式的ＮＥＡＴ１逡逑３’末端，則存在兩種加工方式，一種３’末端被ＲＮａｓｅＰ剪切，最終因不穩(wěn)定而被逡逑降解，另一種不需要通過ＲＮａｓｅＰ剪切，而是形成三股螺旋結(jié)構(gòu)，最終定位至細(xì)逡逑胞核平行小點中（Ｎｕｃｌｅａｒｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅｓ）。（２）內(nèi)含子剪接外顯子拼接成熟方式。逡逑這些ＩｎｃＲＮＡ存在多個外顯子和內(nèi)含子區(qū)域，ＩｎｃＲＮＡ在轉(zhuǎn)錄后內(nèi)含子被剪切去逡逑除，，外顯子拼接成成熟形式的ＩｎｃＲＮＡ，且３’末端則被多聚腺苷酸化。在這個過逡逑程中，一些ＩｎｃＲＮＡ可以通過外顯子的環(huán)化形成環(huán)化ＲＮＡ形式。（３）內(nèi)含子剪逡逑切形式環(huán)化ＲＮＡ，外顯子拼接形成成熟形式。ＬｎｃＲＮＡ在轉(zhuǎn)錄形成后，其內(nèi)含逡逑子被剪切，內(nèi)含子自身形成環(huán)化ＲＮＡ，邋—般這種環(huán)化ＲＮＡ在后期存在兩種情逡逑況，被降解或者逃逸調(diào)控。（４）內(nèi)含子直接剪切形成成熟形式。這些丨ｎｃＲＮＡ邋—逡逑般位于內(nèi)含子中，當(dāng)內(nèi)含子被剪切后，直接形成成熟ＩｎｃＲＮＡ形式。（５）外顯子逡逑直接剪切形成成熟形式。這些ＩｎｃＲＮＡ邋—般只存在一個外顯子，且同一外顯子中逡逑存在其他ＲＮＡ形式，如ｍｉＲＮＡ。ＬｎｃＲＮＡ在轉(zhuǎn)錄后加工時，在其與其他形式逡逑ＲＮＡ直接被剪切，最終形各自ＲＮＡ的成熟形式（Ｑｕｉｎｎ，邋Ｊ．邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１６；邋Ｚｈａｎｇ，邋Ｙ．逡逑ｅｔ邋ａｌ．，２０１４；邋Ｗｉｌｕｓｚ，邋Ｊ．邋Ｅ．邋ｅｔ邋ａｌ．，２０１６）。ＬｎｃＲＮＡ轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后加工的復(fù)雜性提示逡逑ＩｎｃＲＮＡ功能是具有多樣性與全面性。逡逑ａ邐ｂ逡逑

圖１．２邋ＩｎｃＲＮＡ功能機(jī)制調(diào)控方式（Ｗａｎｇ，邋Ｋ．邋Ｃ，２０１１）逡逑ＩｎｃＲＮＡ功能作用機(jī)制的多樣性，不僅體現(xiàn)了邋ＩｎｃＲＮＡ在生物體中的活躍性，而逡逑且展現(xiàn)了丨ｎｃＲＮＡ在調(diào)控生物學(xué)過程中具有重要的地位，其對生命體維持生理過逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：Q421

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本文編號：2635701