【摘要】：插入缺失變異是人類基因組中一種比較常見的變異形式,準(zhǔn)確地檢測插入缺失變異發(fā)生的位置及大小對(duì)疾病的預(yù)測有著至關(guān)重要的作用。隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展,越來越多檢測插入缺失變異的算法也在逐漸被提出。盡管這些算法融合了大量短讀段中的信號(hào)來提升算法性能,但是大多數(shù)算法還是只能檢測長度小于50bp的插入缺失變異。新一代測序數(shù)據(jù)自身的特點(diǎn)以及插入片段中存在的重復(fù)區(qū)域?qū)е轮械乳L度以及較大長度(50bp-10000bp)的插入缺失變異檢測仍然具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。由于新一代測序數(shù)據(jù)是大量的100bp-300bp的短序列,序列中插入變異與缺失變異的存在會(huì)導(dǎo)致測序片段難以比對(duì),同時(shí),當(dāng)所插入的變異片段中存在重復(fù)區(qū)域時(shí),在序列拼接的過程中會(huì)導(dǎo)致拼接錯(cuò)誤。本文主要的工作就是研究如何準(zhǔn)確檢測中等長度以及較大長度的插入變異與缺失變異。針對(duì)于中等長度及較大長度的插入缺失變異檢測問題,我們提出了一種新的方法VRindel,VRindel可以檢測任意長度的插入缺失變異,并且對(duì)于插入變異的基因型也有較好的檢測性能。在檢測插入變異時(shí),VRindel基于分裂讀段的比對(duì)狀態(tài)可以準(zhǔn)確地確定插入變異的發(fā)生位點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上,VRindel利用未匹配讀段與分裂讀段在每個(gè)變異位點(diǎn)依照左邊最大匹配策略動(dòng)態(tài)擴(kuò)展形成一條虛擬參考序列,通過比較虛擬參考序列與原始參考序列的異同可以檢測出任意大小的插入變異。同時(shí),VRindel將插入變異基因型的檢測轉(zhuǎn)化為拷貝數(shù)狀態(tài)的檢測,基于一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型對(duì)虛擬參考序列各位點(diǎn)的覆蓋度信息進(jìn)行分析可以檢測出各區(qū)域的拷貝數(shù)狀態(tài),繼而達(dá)到檢測插入變異基因型的目的。在檢測缺失變異時(shí),VRindel基于層次聚類算法可以確定缺失變異發(fā)生區(qū)間,提取出各區(qū)間內(nèi)的分裂讀段并進(jìn)行分裂比對(duì)即可確定缺失變異發(fā)生的精確位置及大小。為了驗(yàn)證VRindel的插入缺失變異檢測性能,我們分別在仿真數(shù)據(jù)與真實(shí)數(shù)據(jù)上做了實(shí)驗(yàn),并且與其他八種不同方法在相同數(shù)據(jù)上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了比較。仿真實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,相比于其他八種方法,VRindel具有更好的檢測靈敏度與準(zhǔn)確度。真實(shí)數(shù)據(jù)得到的結(jié)果與其他方法的檢測結(jié)果也有較高的一致性。同時(shí),為了驗(yàn)證VRindel對(duì)于插入變異基因型的檢測性能,我們將其實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其他四種方法做了比較,結(jié)果顯示VRindel具有相對(duì)較好的識(shí)別性能。
【圖文】：

圖3.1 VRindel 插入變異檢測算法流程圖3.1.2 變異發(fā)生位點(diǎn)的過濾與確認(rèn)確定插入變異發(fā)生的位點(diǎn)是 VRindel 檢測插入變異非常重要的一個(gè)步驟。在確定變異發(fā)生位點(diǎn)時(shí)，分裂讀段（Split Read）可以提供非常重要的信息，有插入變異發(fā)生的區(qū)域一定會(huì)產(chǎn)生分裂讀段，但是這也只是一個(gè)必要條件，并不是一個(gè)充分條件，因?yàn)榇嬖谄渌芏喾N變異也會(huì)產(chǎn)生分裂讀段，比如缺失變異（deletion mutation）、換位變異（translocation mutation）、倒置變異（inversion mutation）、拷貝數(shù)插入變異（copynumber insertion），，所以在檢測插入變異之前，我們需要了解其他幾種變異的變異形式并且在檢測的過程中將其排除。

倒置變異
【學(xué)位授予單位】：西安電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：Q811.4

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本文編號(hào)：2617602