本文關(guān)鍵詞：應(yīng)用分子標(biāo)志物及病理學(xué)亞型指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌個體化放療

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【摘要】：目的本研究旨在從肺腺癌病理學(xué)分類亞型及非小細(xì)胞肺癌基因的差異表達(dá)方面探索能夠指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌個體化放療的影響因子。方法分析2010-2014年于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行根治性切除及系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)的150例浸潤性肺腺癌患者的臨床資料,依據(jù)國際肺癌研究學(xué)會(IASLC)聯(lián)合美國胸科學(xué)會(ATS)和歐洲呼吸病協(xié)會(ERS)有關(guān)非小細(xì)胞肺癌(腺癌)分類建議和標(biāo)準(zhǔn)依次分為伏壁結(jié)構(gòu)為主型(lepidic,LEP),腺泡結(jié)構(gòu)為主型(acinar,ACN),乳頭結(jié)構(gòu)為主型(papillary,PAP),微乳頭結(jié)構(gòu)為主型(micropapillary,MIP)以及實性結(jié)構(gòu)為主型(solid,SOL),并依據(jù)預(yù)后情況的不同進(jìn)一步分為三組:LEP組、ACN/PAP組和MIP/SOL組。本文相關(guān)生存分析應(yīng)用卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)法,對于不同組之間生存的比較,本文采用Log-rank法對總生存(overall survival,OS)及無病生存(disease free survival,DFS)進(jìn)行比較。對于各組生存的多因素分析,采用COX比例風(fēng)險回歸模型。在各組中分別分析病理學(xué)亞型對術(shù)后放療價值的影響。同時,選出經(jīng)病理診斷為伴微乳頭結(jié)構(gòu)的肺腺癌(MPPAC)的45例p N2-3期患者,依據(jù)患者術(shù)后是否行放射治療為主的綜合治療分為放療組和未放療組。比較兩組患者的一般情況及總生存和無病生存情況。另外,以出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間為對比條件,依據(jù)1年出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或3年仍未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將患者分為兩組,配對后將符合要求患者的新鮮冰凍腫瘤組織切片標(biāo)本進(jìn)行全基因組芯片檢測,通過定義倍數(shù)變化值(fold change,FC)≥2為差異有統(tǒng)計學(xué)意義,利用基因本體論分析(Gene Ontology,GO)、聚類分析及京東基因與基因組百科全書通路分析(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)篩選出存在差異表達(dá)的基因,并利用免疫組織化學(xué)法(immunohistochemistry,IHC)對其中的Wnt-7a基因進(jìn)行系統(tǒng)性回顧驗證。結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),入組患者的中位生存(overall survival,OS)為30.8個月,中位無病生存(disease free survival,DFS)為25.8個月。LEP組、ACN/PAP組及MIP/SOL組患者中位OS分別為40個月、32.2個月和28.3個月(P=0.005),中位DFS分別為29.2個月、25.8個月和24.2個月(P=0.011)。對于ACN/PAP組患者,放療組與未放療組中位OS分別為37.4個月和25.3個月(P0.01),中位DFS分別為31.1個月和25.2個月(P0.01)。對于MIP/SOL組患者,放療組與未放療組中位OS分別為28.3個月和27.4個月(P=0.783),中位DFS分別為25.3個月和24個月(P=0.732)。對于MPPAC,中位總生存期(overall survival,OS)為19.8個月,1年及2年總生存率分別為79.4%和30.3%。中位無進(jìn)展生存期(disease free survival,DFS)為13個月,1年及2年無進(jìn)展生存率分別為59.3%和28.9%。放療組和未放療組患者的中位OS分別為22.3和13.4個月(χ2=13.329,P0.05),中位DFS分別為16.2和10.4個月(χ2=7.972,P0.05)。全組患者表皮生長因子受體基因突變率57.14%(20/35),亞組分析發(fā)現(xiàn),對于EGFR突變患者,放療組和未放療組中位OS分別為25.6和18.4個月(χ2=9.268,P=0.002),中位DFS分別為21.6和12.6個月(χ2=2.841,P=0.092);對于無EGFR突變的患者,放療組和未放療組中位OS分別為21.8和10.6個月(χ2=9.595,P=0.002),中位DFS分別為15.2和6.6個月(χ2=4.538,P=0.033)。依據(jù)出現(xiàn)1年出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及3年仍未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分組,至隨訪結(jié)束,共有20例患者被納入研究。對于表達(dá)上調(diào)的基因,使用了共計15419個基因探針進(jìn)行檢測。發(fā)現(xiàn)1937個基因出現(xiàn)表達(dá)上調(diào),FC值在2-3范圍內(nèi)的基因數(shù)目為1306,FC值在3-10范圍內(nèi)的基因數(shù)目為841,FC值在10-20范圍內(nèi)的基因數(shù)目為48,FC值20的基因數(shù)目為12。對于表達(dá)下調(diào)的基因,使用了共計15277個基因探針進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)2722個基因出現(xiàn)表達(dá)上調(diào),FC值在2-3范圍內(nèi)的基因數(shù)目為1536,FC值在3-10范圍內(nèi)的基因數(shù)目為1017,FC值在10-20范圍內(nèi)的基因數(shù)目為94,FC值20的基因數(shù)目為125。Wnt相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)基因表達(dá)差異性顯著,其中Wnt-7a基因表達(dá)下調(diào)FC值為9.09,對Wnt-7a回顧性驗證,共計78例患者納入本研究,中位隨訪時間為31.6個月。所有入組患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實為p IIIa-N2期非小細(xì)胞肺癌患者,其中46(59%)例在1年內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,32例(41%)3年內(nèi)未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組Wnt-7a陽性表達(dá)率為15.2%(7/46),3年后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組Wnt-7a陽性表達(dá)率為31.3%(10/32),兩組Wnt-7a表達(dá)率不存在顯著差別(P=0.092)。結(jié)論 IASLC/ATS/ERS病理分類標(biāo)準(zhǔn)對行PORT的局部晚期浸潤性肺腺癌預(yù)后有預(yù)測價值。對于ACN和PAP患者術(shù)后可予以PORT,而對MIP和SOL患者術(shù)后沒有必要行PORT。PORT能夠改善根治術(shù)后p N2-3期MPPAC患者生存,局部晚期根治術(shù)后的MPPAC患者仍需PORT。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 組織學(xué)類型 術(shù)后放療 預(yù)后 微乳頭 基因
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2;R730.55
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 縮略語/符號說明12-13
• 前言13-16
• 研究現(xiàn)狀、成果13-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、肺腺癌IASLC/ATS/ERS新分類與術(shù)后放療療效相關(guān)性16-25
• 1.1 對象和方法16-19
• 1.1.1 一般資料16
• 1.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)16
• 1.1.3 病理診斷及分組依據(jù)16-18
• 1.1.4 觀察終點(diǎn)及統(tǒng)計學(xué)方法18-19
• 1.2 結(jié)果19-22
• 1.2.1 分組及治療情況19
• 1.2.2 生存分析及預(yù)后19-21
• 1.2.3 病理分類的預(yù)后價值21-22
• 1.3 討論22-24
• 1.4 小結(jié)24-25
• 二、術(shù)后放療對局部晚期伴微乳頭型肺腺癌的預(yù)后價值25-34
• 2.1 對象和方法25-26
• 2.1.1 一般資料25
• 2.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)25
• 2.1.3 治療方法25-26
• 2.1.4 觀察終點(diǎn)及統(tǒng)計學(xué)方法26
• 2.2 結(jié)果26-30
• 2.2.1 治療情況26-28
• 2.2.2 生存分析28-29
• 2.2.3 復(fù)發(fā)情況29-30
• 2.3 討論30-33
• 2.4 小結(jié)33-34
• 三、WNT-7A標(biāo)志物對pIIIa-N2期NSCLC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響34-47
• 3.1 對象和方法34-40
• 3.1.1 一般資料34
• 3.1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)34
• 3.1.3 治療方法34-35
• 3.1.4 隨訪及統(tǒng)計學(xué)方法35-36
• 3.1.5 研究背景36
• 3.1.6 RNA的提取和保存36-37
• 3.1.7 實驗試劑及配制37
• 3.1.8 實驗方法37-40
• 3.2 結(jié)果40-44
• 3.2.1 全基因表達(dá)譜基因檢測40-42
• 3.2.2 Wnt-7a表達(dá)情況42-44
• 3.3 討論44-46
• 3.4 小結(jié)46-47
• 結(jié)論47-48
• 參考文獻(xiàn)48-56
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明56-57
• 綜述 浸潤性肺腺癌新分類及對肺癌個體化放療的影響57-70
• 綜述參考文獻(xiàn)63-70
• 致謝70-71
• 個人簡歷71

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本文編號：775289