發(fā)布時(shí)間：2021-07-15 21:55

　　藥物治療是治愈疾病的重要手段,藥物與靶標(biāo)蛋白的識(shí)別是當(dāng)代新藥研制的關(guān)鍵。但受到生物實(shí)驗(yàn)方法高通量、低精度和費(fèi)用消耗大的限制,對(duì)大量的藥物靶標(biāo)相互作用驗(yàn)證具有一定程度的盲目性,使得其在實(shí)際應(yīng)用中通常難以廣泛開展。在信息科學(xué)推動(dòng)下,機(jī)器學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)理統(tǒng)計(jì)等智能信息處理技術(shù)得到快速發(fā)展和應(yīng)用。通過計(jì)算機(jī)模擬來預(yù)測(cè)藥物與靶標(biāo)蛋白間的相互作用關(guān)系,能夠降低研發(fā)成本、縮短新藥研制時(shí)間、減少新藥研制的盲目性,對(duì)于新藥研發(fā)和人類醫(yī)療的改善具有十分重要的意義。本文基于氨基酸序列的方法對(duì)藥物靶標(biāo)相互作用進(jìn)行分類預(yù)測(cè),分別提出藥物化合物分子與蛋白質(zhì)氨基酸序列數(shù)值化表征方法、基于蛋白質(zhì)氨基酸序列信息特征提取方法和利用強(qiáng)大的深度學(xué)習(xí)模型對(duì)藥物-靶標(biāo)相互作用進(jìn)行分類預(yù)測(cè)。首先,針對(duì)藥物分子信息和蛋白質(zhì)氨基酸信息都是以復(fù)雜字符存儲(chǔ)于生物信息庫中,無法直接作為特征向量輸入到分類器,本文提出基于藥物化合物分子指紋特征和基于得分特異性矩陣（PSSM矩陣）的蛋白質(zhì)序列數(shù)值化表征方法,實(shí)現(xiàn)藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)的定量描述,保持其固有的生物屬性。其次,針對(duì)基于蛋白質(zhì)序列數(shù)值化特征存在噪聲數(shù)據(jù)且維度大的問題,本文采用變分自動(dòng)編碼器算... 

【文章來源】：中國礦業(yè)大學(xué)江蘇省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：65 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

藥物靶標(biāo)相互作用研究路線

2基于藥物靶標(biāo)序列的數(shù)值化表征方法9（2）定性類描述符：如同人的指紋一樣，可以用來表示分子結(jié)構(gòu)，性質(zhì)等內(nèi)在分子特征，所以也被稱為分子指紋。本實(shí)驗(yàn)選擇定性的分子指紋描述符作為藥物化合物分子數(shù)值化表征的方法。分子指紋之所以成為目前最有效的藥物數(shù)值化表征方法之一，是因?yàn)槠淠芨鶕?jù)分子結(jié)構(gòu)中的分子結(jié)構(gòu)片段信息將分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為二進(jìn)制的指紋特征，如圖2-1所示。這種方法關(guān)鍵在于檢測(cè)出藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中的特定片段是否存在，然后通過散列算法或基于字典方式將特定片段編碼為數(shù)字對(duì)應(yīng)到二進(jìn)制串中，從而將藥物化合物分子數(shù)值化表征，形成有序的數(shù)字指紋序列。值得一提的是，結(jié)構(gòu)相似的藥物化合物分子很有可能具有相似的生物活性。圖2-1藥物分子指紋表征示意圖Figure2-1DiagramofDrugsMolecularFingerprinting計(jì)算機(jī)算法通常使用二進(jìn)制運(yùn)算，因此分子指紋特征的表示也是將分子結(jié)構(gòu)信息轉(zhuǎn)換為二進(jìn)制表達(dá)。常用的轉(zhuǎn)換方法有兩類：（1）借助字典以人工方法將分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)上進(jìn)行定義，找出對(duì)應(yīng)的二進(jìn)制；（2）散列指紋：借助Hash散列表將分子結(jié)構(gòu)片段投影到二進(jìn)制列表上，實(shí)現(xiàn)分子片段到二進(jìn)制序列轉(zhuǎn)換。首先利用試探算法對(duì)分子結(jié)構(gòu)的字符編碼進(jìn)行搜索，將分子結(jié)構(gòu)劃分成分子結(jié)構(gòu)片段，對(duì)其使用Hash算法獲得散列表，將散列表上的結(jié)果映射到二進(jìn)制對(duì)應(yīng)位置上，由此獲得分子結(jié)構(gòu)的二進(jìn)制表征。與人工字典的方法相比，Hash映射的方法不需要繁瑣的分子結(jié)構(gòu)定義就能夠?qū)λ蟹肿悠尉幋a。散列指紋轉(zhuǎn)換過程如下：將化合物分子按照不同鍵長劃分多個(gè)分子結(jié)構(gòu)片段。以分子OC=CN為例，圖2-2為劃分成不同鍵長的分子結(jié)構(gòu)子圖。

工程碩士專業(yè)學(xué)位論文10圖2-2OC=CN分子結(jié)構(gòu)子圖Figure2-2OC=CNMolecularStructureSubgraph對(duì)于實(shí)驗(yàn)中的藥物化合物分子，由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，所有鍵長的分子結(jié)構(gòu)難以全部列出，每個(gè)分子結(jié)構(gòu)也存在著大量的分子結(jié)構(gòu)子圖，因此需要對(duì)其生成的原子個(gè)數(shù)進(jìn)行規(guī)定。一個(gè)包含個(gè)原子的藥物分子結(jié)構(gòu)需要根據(jù)每個(gè)原子之間的化學(xué)鍵及其相應(yīng)的元素類別賦予不用的數(shù)值表示，其劃分的分子結(jié)構(gòu)圖會(huì)產(chǎn)生2*-1個(gè)數(shù)值表示用于描述整個(gè)分子結(jié)構(gòu)。將每個(gè)分子結(jié)構(gòu)生成的數(shù)值描述借助Hash函數(shù)轉(zhuǎn)換為一個(gè)整數(shù)，對(duì)除2取模生成0或者1，若生成數(shù)值為1則表明該分子片段存在對(duì)應(yīng)指紋的分子結(jié)構(gòu)子圖，若數(shù)值為0則表示不存在分子結(jié)構(gòu)子圖。通過Hash函數(shù)將所有的分子結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行轉(zhuǎn)換，由此生成由0和1組成的二進(jìn)制序列。需要注意的是，由于藥物化合物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，由散列指紋獲得的藥物分子數(shù)值表征二進(jìn)制序列位數(shù)通常是8的倍數(shù)，在128到4096位之間，對(duì)大量的藥物化合物分子進(jìn)行數(shù)值表征時(shí)會(huì)占據(jù)大量的存儲(chǔ)空間，因此常常轉(zhuǎn)換為十六進(jìn)制格式存儲(chǔ)與文件中，在進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)比較或者特征融合的實(shí)驗(yàn)時(shí)，將十六進(jìn)制轉(zhuǎn)換為四個(gè)二進(jìn)制數(shù)即可進(jìn)行計(jì)算。圖2-3為藥物分子結(jié)構(gòu)及其散列指紋。圖2-3分子結(jié)構(gòu)及散列指紋Figure2-3Molecularstructureandhashfingerprint目前，Pubchem指紋、MACCS指紋、FP4指紋和Estate指紋是較為常用的分子指紋描述符。分子指紋描述符分為三個(gè)維度，三個(gè)維度上的分子指紋分別可以描述不同的分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)：（1）一維分子描述符：用于描述如氫鍵受體數(shù)和供體數(shù)等分子片段[45]；（2）二維分子描述符：用于描述如Zagreb指數(shù)和Wiener指數(shù)等分子拓?fù)?

【參考文獻(xiàn)】：
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碩士論文
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