發(fā)布時(shí)間：2017-05-20 06:11

  本文關(guān)鍵詞：基于二硫鍵載藥的藥物控制釋放系統(tǒng)的制備和應(yīng)用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：藥物控制釋放系統(tǒng)(CDDS)可以實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放,從而降低藥物的毒副作用、提高藥效,因此在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。理想的CDDS要求負(fù)載的藥物在到達(dá)病灶部位之前零釋放；而在到達(dá)目標(biāo)之后盡可能多地釋放出負(fù)載的藥物。近年來,有關(guān)CDDS的研究取得了許多進(jìn)展,諸如具有磁靶向性、pH響應(yīng)性、溫度響應(yīng)性、氧化-還原響應(yīng)性等各種藥物控釋及緩釋體系都已見相關(guān)報(bào)道。然而,常見的載藥體系通常存在難以實(shí)現(xiàn)零釋放或者釋藥率太低的缺點(diǎn)。因此,對(duì)藥物控釋體系的探索仍具有很高的研究意義。 有序介孔材料因其具有巨大的比表面積、穩(wěn)定的孔結(jié)構(gòu)、可調(diào)節(jié)的孔徑、規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)和易于修飾的內(nèi)、外表面等特點(diǎn),被視為負(fù)載各種形狀、大小以及功能化分子的理想載體。以介孔二氧化硅為核的復(fù)合微球在藥物控釋領(lǐng)域更是有重要的應(yīng)用。二硫鍵具有在體內(nèi)血液循環(huán)過程中可以長期穩(wěn)定存在,而當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后才發(fā)生斷鍵反應(yīng)的特點(diǎn)。因此,通過二硫鍵載藥可以在理論上實(shí)現(xiàn)藥物在到達(dá)病灶部位之前“零釋放”。本論文將介孔材料與二硫鍵有機(jī)結(jié)合,制備了三種藥物負(fù)載方法不同的藥物控釋體系,并研究了各個(gè)體系藥物釋放的特點(diǎn)。具體工作如下： 一、用共縮合法合成了表面帶有大量巰基的介孔二氧化硅微球,通過元素分析及TGA可以計(jì)算出微球表面巰基的含量約為2.5×10-3mol/g。之后,在甲醇中,通過巰基與巰基乙胺之間的反應(yīng)在微球表面修飾了二硫鍵,并在實(shí)驗(yàn)過程中探討了反應(yīng)固含量、投料比等因素對(duì)二硫鍵生成反應(yīng)的影響。接下來,通過微球表面氨基與熒光分子FITC的反應(yīng),可以對(duì)微球表面的二硫鍵進(jìn)行標(biāo)記。當(dāng)二硫鍵斷裂以后,FITC就會(huì)從體系中釋放出來,用熒光、紫外對(duì)環(huán)境中FITC進(jìn)行檢測(cè)就可以得知二硫鍵的斷裂情況。通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),修飾在介孔二氧化硅微球表面的二硫鍵具有在PB緩沖液中不發(fā)生斷裂,而當(dāng)環(huán)境中存在2mM的谷胱甘肽溶液時(shí),才會(huì)發(fā)生斷裂的特性。 二、以介孔二氧化硅微球(MSN)為核,用蒸餾沉淀聚合的方法在微球表面包覆了聚丙烯酸(PAA)殼層。通過TGA計(jì)算出體系中PAA殼層所占的比例為35.6%。從樣品的BET結(jié)果得知,在修飾聚合物以前,MSN的比表面積為1034cm2/g,修飾聚合物以后則變?yōu)?25cm2/g,說明聚合物殼層可以將介孔的大部分孔道堵住。然后,在PB緩沖液中,通過氫鍵和靜電吸附作用在孔道及殼層中負(fù)載抗腫瘤藥物阿霉素(DOX),同時(shí),通過胱胺(中間為二硫鍵)上的氨基與PAA鏈上羧基的反應(yīng)而將聚合物鏈交聯(lián)起來。因此,負(fù)載在介孔孔道中的藥物就難以穿過致密的聚合物殼層從體系中釋放出來,并且載藥率可高達(dá)40.2%。通過實(shí)驗(yàn)證明,在pH=7.4條件下,當(dāng)環(huán)境中不存在谷胱甘肽時(shí),體系中的DOX難以釋放,只有在2mM的谷胱甘肽溶液中,DOX才會(huì)從體系中緩慢釋放出來,最高釋藥率為49.4%。在pH=5.0條件下,由于DOX在水中的溶解性急劇增加,聚合物殼層難以阻止藥物從載體中釋放出來,即使不加谷胱甘肽釋藥率也達(dá)到53.1%。但在添加了谷胱甘肽后,釋藥率可以進(jìn)一步增大,說明體系同時(shí)具有pH及氧化-還原響應(yīng)性。 三、合成了磁性/氧化-還原雙重響應(yīng)性的復(fù)合微球載藥體系。首先,制備了檸檬酸穩(wěn)定的磁流體,并通過stober方法在其外表面包覆了二氧化硅殼層,得到了Fe3O4@SiO2微球。接下來,在Fe3O4@SiO2微球表面包覆了不同的聚合物殼層,分別得到了Fe3O4@SiO2@PAA和Fe3O4@SiO2@PHEMA微球。然后,通過氫鍵和靜電吸附作用在兩種樣品的聚合物殼層中吸附了抗腫瘤藥物DOX,與此同時(shí),用帶二硫鍵的交聯(lián)劑將聚合物殼層交聯(lián)起來,藥物就被限制在致密的聚合物的殼層結(jié)構(gòu)中難以釋放。Fe3O4@SiO2@PAA和Fe3O4@SiO2@PHEMA體系的載藥率分別為24.9%,15.5%。通過藥物釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),雖然這類體系與MSN@PAA載藥機(jī)理略為不同,但通過二硫鍵也可以實(shí)現(xiàn)氧化-還原響應(yīng)性。
【關(guān)鍵詞】：藥物控制釋放 二硫鍵 介孔材料 阿霉素 聚丙烯酸 聚羥乙基甲基丙烯酸酯
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：TH789
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 緒論10-40
• 1.1 藥物控制釋放系統(tǒng)概述10
• 1.2 納米材料在藥物控釋釋放領(lǐng)域的應(yīng)用10-23
• 1.2.1 pH響應(yīng)性藥物控釋體系12-15
• 1.2.2 溫度響應(yīng)性藥物控釋體系15-17
• 1.2.3 氧化-還原響應(yīng)性藥物控釋體系17-21
• 1.2.4 磁響應(yīng)性藥物控釋體系21-23
• 1.3 介孔二氧化硅材料用作藥物控釋體系23-30
• 1.3.1 介孔二氧化硅微球體系24-27
• 1.3.2 介孔二氧化硅/聚合物復(fù)合體系27-30
• 1.4 論文設(shè)計(jì)思路30-31
• 1.5 參考文獻(xiàn)31-40
• 第二章 二硫鍵修飾的介孔二氧化硅微球的制備與表征40-55
• 2.1 引言40-42
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分42-44
• 2.2.1 原料與試劑42-43
• 2.2.2 巰丙基功能化的介孔二氧硅微球的制備43
• 2.2.3 擴(kuò)孔后的巰丙基功能化的介孔二氧硅微球的制備43
• 2.2.4 有序介孔二氧化硅球進(jìn)行表面二硫鍵修飾43
• 2.2.5 谷胱甘肽對(duì)微球上二硫鍵斷鍵的影響的研究43-44
• 2.2.6 測(cè)試儀器44
• 2.3 結(jié)果與討論44-51
• 2.3.1 巰丙基功能化的介孔二氧化硅微球44-46
• 2.3.2 擴(kuò)孔后的介孔二氧化硅微球46-48
• 2.3.3 介孔二氧化硅微球表面二硫鍵的修飾48-50
• 2.3.4 谷胱甘肽對(duì)微球上二硫鍵的影響50-51
• 2.4 本章小結(jié)51-52
• 2.5 參考文獻(xiàn)52-55
• 第三章 具有氧化-還原響應(yīng)性的介孔二氧化硅/聚合物復(fù)合微球的制備及其載藥研究55-74
• 3.1 引言55-56
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分56-60
• 3.2.1 原料與試劑56-57
• 3.2.2 制備表面帶雙鍵的介孔二氧硅微球57-58
• 3.2.3 微球表面修飾聚丙烯酸殼層58
• 3.2.4 載藥實(shí)驗(yàn)58
• 3.2.5 藥物釋放實(shí)驗(yàn)58-59
• 3.2.6 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)59
• 3.2.7 測(cè)試儀器59-60
• 3.3 結(jié)果討論60-71
• 3.3.1 二氧化硅/聚丙烯酸復(fù)合微球的制備60-64
• 3.3.2 藥物負(fù)載及體外釋放實(shí)驗(yàn)64-69
• 3.3.3 細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)69-71
• 3.4 本章小結(jié)71
• 3.5 參考文獻(xiàn)71-74
• 第四章 具有磁/氧化-還原雙重響應(yīng)性的多功能復(fù)合微球的制備及其載藥研究74-87
• 4.1 引言74-75
• 4.2 實(shí)驗(yàn)部分75-78
• 4.2.1 原料與試劑75-76
• 4.2.2 Fe_3O_4@SiO_2復(fù)合微球的制備76
• 4.2.3 Fe_3O_4@SiO_2@polymer復(fù)合微球的制備76-77
• 4.2.4 載藥實(shí)驗(yàn)77
• 4.2.5 藥物釋放實(shí)驗(yàn)77
• 4.2.6 儀器測(cè)試77-78
• 4.3 結(jié)果討論78-85
• 4.3.1 Fe_3O_4@SiO_2@polymer復(fù)合微球的制備及表征78-82
• 4.3.2 藥物負(fù)載及體外釋放實(shí)驗(yàn)82-85
• 4.4 本章小結(jié)85
• 4.5 參考文獻(xiàn)85-87
• 在校期間論文發(fā)表情況87-88
• 致謝88-90

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本文編號(hào)：380809