發(fā)布時間：2020-11-02 21:07

　　 糖尿病作為世界上最古老的疾病之一,已經(jīng)成為人們長期關(guān)注的焦點。自20世紀早期以來,用于治療糖尿病的方法一直在改善。盡管最近幾十年來糖尿病治療方法已經(jīng)取得了較大的進展,但每天反復的血糖檢測和藥物注射仍然會使糖尿病患者感到痛苦。最近,微針透皮給藥系統(tǒng)受到極大地關(guān)注,因為它提供了一種無痛且微創(chuàng)的方法進行給藥即利用其微小的針頭刺穿皮膚的最外層-角質(zhì)層,然后使藥物進入體內(nèi)發(fā)揮作用。其中,由可溶解或可降解聚合物制成的微針具有很大的應用前景。因為它們可以在皮膚內(nèi)完全地溶解或降解,同時釋放針體負載的藥物。本論文采用不同的聚合物制備可降解微針用于糖尿病的治療,并進一步開發(fā)了近紅外光(NIR)觸發(fā)藥物釋放的微針透皮給藥系統(tǒng)。同時論文對藥物釋放特性和對糖尿病大鼠的透皮藥物遞送進行了研究。具體包括三部分內(nèi)容:1.制備了以半水合硫酸鈣和明膠為原料,以戊二醛作為交聯(lián)劑對明膠進行交聯(lián)的聚合物可降解微針貼片,貼片上的針體具有高縱橫比且基底為柔性。微針表現(xiàn)出優(yōu)異的機械性能,斷裂力可以達到0.4 N/針。實驗通過將糖尿病藥物胰島素裝載在微針貼片中,以糖尿病SD大鼠作為體內(nèi)模型,研究了通過微針貼片透皮遞送胰島素對糖尿病大鼠的降血糖作用。利用載有胰島素的微針貼片對糖尿病大鼠進行給藥后,通過微針貼片釋放胰島素對糖尿病大鼠具有明顯且有效的降血糖效果,并且與皮下注射的效果相比更加的持久。結(jié)果表明通過所制備的微針貼片對胰島素進行透皮給藥在糖尿病治療中具有潛在的應用價值。2.以改性海藻酸鈉和透明質(zhì)酸鈉為基礎(chǔ)制備聚合物微針貼片,用于透皮遞送胰島素。所制備的微針表現(xiàn)出優(yōu)異的機械強度可以穿透皮膚并具有良好的降解性以釋放負載的胰島素。通過在皮膚組織上應用載有羅丹明B的微針貼片以測定其體外皮膚插入能力,并通過組織切片觀察刺入深度。共聚焦激光掃描顯微鏡圖像顯示羅丹明B和異硫氰酸熒光素(FITC)標記的胰島素可以從刺入部位逐漸擴散到更深的組織。接著通過體內(nèi)藥物釋放研究以估計載有胰島素的微針貼片在糖尿病SD大鼠上進行血糖調(diào)節(jié)的可行性。結(jié)果表明制備的微針貼片通過透皮遞送胰島素的方式在糖尿病治療的應用中具有光明的前景。3.通過分步成型的方法制備了近紅外光觸發(fā)藥物釋放的可分離微針貼片。將光熱轉(zhuǎn)化因子(普魯士藍納米粒子,PB NPs)和降血糖藥物(二甲雙胍)裝載在聚己內(nèi)酯(PCL)制備的針尖中。由于PB NPs的光熱轉(zhuǎn)化能力,在近紅外光(NIR)照射下,制備的微針表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換性能使微針針尖熔化。當貼片應用于皮膚時,基底部分吸收皮膚間質(zhì)液后溶解,使微針針尖得以埋在皮膚中。當埋在皮膚中的微針針尖受到近紅外光照射時,針尖經(jīng)歷從固態(tài)到液態(tài)的快速融化,因而使得按需控制藥物釋放的時間和劑量成為可能。結(jié)果表明制備的的近紅外光觸發(fā)藥物釋放的可分離微針是理想的透皮給藥系統(tǒng),使患者或醫(yī)生以主動的方式精確控制給藥成為可能,從而有助于提高治療效率并減少治療的副作用。
【學位單位】：浙江理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：O631;TH77
【部分圖文】：

圖 1.1 固體微針、涂層微針、可溶解微針和中空微針（A）應用于皮膚和（B）遞送藥物示意圖[9]Fig. 1.1 Four methods of drug delivery to the skin using microneedles (MN). Microneedles are firstapplied to the skin (A) and then used for drug delivery (B).[9]1.3.1 人體皮膚的結(jié)構(gòu)眾所周知，皮膚是人體最大的器官，是使人體免受侵襲的第一道防線。如圖1.2 所示，人體皮膚由表皮（Epidermis）、真皮（Dermis）以及皮下組織（Subcutaneoustissue）三部分所構(gòu)成。根據(jù)人或者部位的不同，皮膚總厚度在 0.5 mm~4 mm 之間。表皮作為皮膚的最外層，能夠防止體內(nèi)水分流失，抵抗病原體的侵入，起到了最主要的保護作用。表皮由角質(zhì)層（Stratumcorneum）、透明層（Stratumlucidum）、顆粒層（Stratumgranulosum）、棘皮層（Stratum spinosum） 以及生發(fā)層（Stratumgerminativum）這 5 層所構(gòu)成，是透皮給藥系統(tǒng)藥物進入體內(nèi)并發(fā)揮作用的最大

皮膚是人體最大的器官，是使人體免受侵襲的第一道防線。如圖1.2 所示，人體皮膚由表皮（Epidermis）、真皮（Dermis）以及皮下組織（Subcutaneoustissue）三部分所構(gòu)成。根據(jù)人或者部位的不同，皮膚總厚度在 0.5 mm~4 mm 之間。表皮作為皮膚的最外層，能夠防止體內(nèi)水分流失，抵抗病原體的侵入，起到了最主要的保護作用。表皮由角質(zhì)層（Stratumcorneum）、透明層（Stratumlucidum）、顆粒層（Stratumgranulosum）、棘皮層（Stratum spinosum） 以及生發(fā)層（Stratumgerminativum）這 5 層所構(gòu)成，是透皮給藥系統(tǒng)藥物進入體內(nèi)并發(fā)揮作用的最大阻礙。真皮則位于表皮和皮下組織之間，由結(jié)締組織組成，可以緩沖身體的壓力和張力。真皮層中存在著許多神經(jīng)末梢，能夠傳遞觸摸、溫度等的感受。同時，它還含有毛囊（Hairfolicles）、皮脂腺（Sebaceousglands）、汗腺（Sweatgland）、淋巴管和血管等結(jié)構(gòu)。藥物到達真皮層，即可通過毛細血管進入血液循環(huán)。皮下組織由疏松的結(jié)締組織和彈性蛋白組成，主要的作用是連接皮膚和皮下的肌肉或者骨頭，其中包含了大量的脂肪細胞（皮下組織含有人體 50%的體脂）。

圖 1.3 硅材料微針陣列[8]圖 1.4 不銹鋼微針[12]Fig. 1.3 Solid silicon microneedle arrays.[8]Fig. 1.4 Solid stainless steel microneedle.[12]金屬材料具有極佳的硬度，金屬微針通常采用不銹鋼、鈦、鎳等金屬進行制作，如，Omatsu 等[11]首次利用激光燒灼法在金屬鈦上制作了高度超過 10 μm，頂端直徑小于 5μm 的微針陣列。Verbaan 等[12]探究了長度在 300μm 以內(nèi)的不銹鋼微針在沖擊插入下對人體皮膚的增強穿透效應。在過去的十幾年里，金屬微針受到美容行業(yè)的極大地熱捧，一大批產(chǎn)品被批準進入市場，例如，美國 Clinicalresolution Laboratory 公司的 Microneedle Therapy System 系列、德國 DelmarollerGmbH 的 Delmaroller System 系列等，他們利用滾輪型或者印章型的金屬微針戳在皮膚上形成大量的微通道，從而使美容藥液可以更好的導入皮膚內(nèi)。聚合物微針通常采用聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）等生物相容性較好的材料，能夠較好地克服安全性的問題，
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 盧望丁;羅華菲;張曉紅;朱壯志;王浩;;微針在透皮給藥系統(tǒng)研究中的進展[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2013年11期

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本文編號：2867572