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《陜西科技大學(xué)》 2015年

酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和分子模擬研究

趙翔  

【摘要】：計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)以化學(xué)、生命科學(xué)和計算機科學(xué)為主,結(jié)合了數(shù)學(xué)、物理等多門基礎(chǔ)學(xué)科,輔以先進(jìn)的理化檢測技術(shù),使其成為一門新興的系統(tǒng)性學(xué)科。它將合理藥物設(shè)計的思路與方法計算機化,為合理藥物設(shè)計提供了強有力的工具和手段。CADD以各學(xué)科的根本理論為出發(fā)點,能夠提供非常直觀的設(shè)計路線,避免了新藥研發(fā)中的一定程度的盲目性,能夠在節(jié)省人力物力的同時加快新藥研發(fā)的速度。本論文以定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)和分子模擬為主要研究方法,對三種酶抑制劑進(jìn)行了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系和藥物作用模式研究,為深入理解相關(guān)藥物的作用機制和先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了理論指導(dǎo)。本文主要包含以下三個部分:1:采用分子表面隨機采樣分析法(RASMS)對咪唑并[4,5-b]吡啶類極光激酶A抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進(jìn)行了研究。運用多元線性回歸建立QSAR模型,同時采用內(nèi)部和外部雙重驗證的方法驗證模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。所建模型的相關(guān)系數(shù)r2、留一法交叉驗證系數(shù)rCV2和外部驗證系數(shù)Qext2分別為0.782,0.737和0.775。并由所得結(jié)論設(shè)計出3個具有更高抑制活性的新分子。結(jié)果表明,RASMS能較好表征咪唑并[4,5-b]吡啶類藥物分子的結(jié)構(gòu)信息,所建模型具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測能力。2:采用分子對接和三維全息原子場作用矢量方法對36個來曲唑類衍生物和34個阿那曲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系進(jìn)行了研究,并對藥物與其靶點芳香化酶的作用模式進(jìn)行了研究,并在分子水平上闡述了其結(jié)合機制。采用多元線性回歸方法進(jìn)行模型的建立,同時將所有樣本分為內(nèi)部訓(xùn)練集和外部測試集,計算內(nèi)部訓(xùn)練集和外部測試集的校驗相關(guān)系數(shù)對模型質(zhì)量進(jìn)行評價。MLR建模的復(fù)相關(guān)系數(shù)r、留一法交叉驗證系數(shù)rCV和外部樣本驗證系數(shù)Qext分別為0.863,0.782,0.796和0.931,0.825,0.641。并采用Auto Dock 4.2軟件對藥物與受體之間的結(jié)合方式進(jìn)行了研究。論文結(jié)果對進(jìn)一步研究芳香化酶與藥物分子的相互作用機制提供了參考,為新型芳香化酶抑制劑的設(shè)計與合成提供了理論指導(dǎo)。3:采用Co MFA和HQSAR方法研究芐基苯基醚二脒類衍生物結(jié)構(gòu)與抗蟲活性之間的關(guān)系,所建模型的相關(guān)系數(shù)r2和交叉驗證系數(shù)rCV2分別為0.915,0.618和0.951,0.935,所建模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。另外,以匹配度最高的釀酒酵母菌拓?fù)洚悩?gòu)酶II為模板對布氏錐蟲拓?fù)洚悩?gòu)酶II的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了同源建模,最高活性化合物與所建結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分子對接實驗,并對相互作用方式進(jìn)行了探討。最后以分子對接和定量構(gòu)效關(guān)系結(jié)果為依據(jù),設(shè)計出5個新化合物。研究結(jié)果對了解藥物的作用機制和設(shè)計合成新的二脒類抗蟲藥物提供了參考。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：陜西科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：TQ460.1
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 任彥榮;;分子表面隨機采樣分析法用于藥物定量構(gòu)效關(guān)系研究[J];化學(xué)通報;2011年05期

2 劉淑玲;仝建波;李云飛;王海艦;孟京花;;多氯聯(lián)苯定量結(jié)構(gòu)-性質(zhì)的關(guān)系[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2010年04期

3 羅小民,蔣華良,沈建華,陳凱先;藥物分子設(shè)計研究進(jìn)展[J];中國科學(xué)院院刊;2003年04期

4 宋靜林;相玉紅;趙玲玲;張卓勇;;藥物SAHA的潛在靶標(biāo)預(yù)測及分子對接研究[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2013年01期

5 仝建波;周鵬;張生萬;梁桂兆;田菲菲;李美萍;李聲時;;三維全息原子場作用矢量用于HEPT類抗艾滋病藥物的QSAR研究[J];物理化學(xué)學(xué)報;2006年06期

6 仝建波;陳洋;車挺;徐夏夢;程芳玲;;酰肼類抗結(jié)核病藥物的3D-QSAR研究[J];原子與分子物理學(xué)報;2012年03期

7 孫磉礅;米思奇;游靖;余吉良;胡松青;劉新泳;;苯并咪唑類緩蝕劑的HQSAR研究及分子設(shè)計[J];物理化學(xué)學(xué)報;2013年06期

8 付靜;沈中華;程飛雄;劉桂霞;李衛(wèi)華;唐赟;;芳香化酶的結(jié)構(gòu)、催化機制及其抑制劑研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報;2012年01期

9 張志祥;王紹山;;Free-Wilson方法及其在藥物定量構(gòu)效關(guān)系分析中的應(yīng)用[J];醫(yī)藥工業(yè);1983年10期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 史喆;分子對接與核磁共振方法篩選人雙特異性磷酸酶VHR抑制劑的研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2007年

2 張小軼;以人類免疫缺陷病毒整合酶為靶點的藥物設(shè)計及耐藥機理研究[D];北京工業(yè)大學(xué);2009年

3 秦晉;幾類激酶抑制劑的分子模擬研究[D];蘭州大學(xué);2010年

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張濤;董喜成;陳海峰;陳敏伯;;Sulfonylurea類ALS/AHAS抑制劑作用方式的分子對接研究和新抑制劑的虛擬篩選[J];化學(xué)學(xué)報;2006年09期

2 石朝輝;季金茍;吳丹君;張靜芬;;分子電性距離矢量用于多溴聯(lián)苯醚分子結(jié)構(gòu)表達(dá)及色譜保留時間預(yù)測[J];化學(xué)研究與應(yīng)用;2011年09期

3 堵錫華;陳艷;馮長君;;連接性指數(shù)與多氯化萘理化性質(zhì)的相關(guān)研究[J];華中科技大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2008年11期

4 吳叢梅;趙韞慧;李瑩瑩;孫寶媧;殷玉和;;異檸檬酸裂解酶肽類抑制劑的優(yōu)化篩選[J];吉林大學(xué)學(xué)報(理學(xué)版);2012年03期

5 閆生忠;陳亞芍;尹世偉;;基于Web的網(wǎng)絡(luò)計算機技術(shù)在高�；瘜W(xué)科研與教學(xué)中的應(yīng)用[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2008年11期

6 劉淑玲;仝建波;吳貴霞;程芳玲;;有機磷酸酯類化合物定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性的研究[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2009年11期

7 仝建波;李云飛;劉淑玲;趙博;王平;;多氯代二苯并呋喃定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系的研究[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2010年02期

8 仝建波;李云飛;劉淑玲;宋潔;;氯苯與氯酚類化合物毒性的預(yù)測[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2010年03期

9 馮長君;;用電性距離矢量研究2,5-二取代-1-雜-3,4-二唑的抑菌活性[J];化學(xué)通報;2012年10期

10 唐自強;堵錫華;馮長君;;呋蟲胺衍生物殺蟲活性的理論研究[J];化學(xué)通報;2014年06期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 杜娟;計算機輔助激酶抑制劑的分子設(shè)計和模擬[D];蘭州大學(xué);2011年

2 顧頸松;鱟抗內(nèi)毒素因子模擬肽設(shè)計合成及生物活性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2005年

3 薛超彬;菜青蟲酚氧化酶抑制劑的抑制動力學(xué)及其構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究[D];山東農(nóng)業(yè)大學(xué);2007年

4 付玉榮;HCPT誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞線粒體凋亡的比較蛋白質(zhì)組分析與AIF功能研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

5 呂文娟;構(gòu)效關(guān)系及CE新體系的研究與應(yīng)用[D];蘭州大學(xué);2008年

6 任彥榮;糖基化青蒿素的制備及抗腫瘤活性研究[D];重慶大學(xué);2008年

7 胡章;PKB抑制劑的設(shè)計合成、生物活性篩選及紫杉醇的合成研究[D];浙江大學(xué);2009年

8 楊穎;基于分子模擬方法的激酶與其抑制劑的相互作用機理研究[D];蘭州大學(xué);2012年

9 戴益民;原子平衡電負(fù)性在分子設(shè)計與分子模擬中的應(yīng)用研究[D];中南大學(xué);2012年

10 張永紅;基于PLS變量篩選法的QSAR模型快速評價藥物的ADME活性[D];重慶大學(xué);2013年

【二級參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 梁桂兆;梅虎;周原;李志良;;計算機輔助藥物設(shè)計中的多維定量構(gòu)效關(guān)系模型化方法[J];化學(xué)進(jìn)展;2006年01期

2 仝建波;周鵬;張生萬;李志良;;一種新三維描述子用于Nevirapine類抗艾滋病藥物定量構(gòu)效關(guān)系的研究[J];化學(xué)通報;2006年09期

3 唐建生;;激酶抑制劑的計算機輔助設(shè)計[J];化學(xué)通報;2007年06期

4 李志良;定量構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)展[J];化學(xué)通報;1995年09期

5 鄒建衛(wèi),俞慶森,商志才;醇類溶劑溶劑化顯色極性的理論分析[J];化學(xué)學(xué)報;2000年10期

6 劉樹深,劉堰,李志良,蔡紹皙;一個新的分子電性距離矢量(MEDV)[J];化學(xué)學(xué)報;2000年11期

7 陳凱,程永浩,楊華錚;距離比較法(DISCO)構(gòu)建ALS抑制劑藥效團(tuán)模型[J];化學(xué)學(xué)報;2002年03期

8 曾寶珊,陳敏伯,董喜成,劉新泳;q~2引導(dǎo)構(gòu)象選擇CoMFA方法研究HIV-1 RT抑制劑[J];化學(xué)學(xué)報;2003年07期

9 張娜,蔣勇軍,鄒建衛(wèi),曾敏,胡桂香,俞慶森;CDK4與靛玉紅及其衍生物復(fù)合物結(jié)構(gòu)的模建[J];化學(xué)學(xué)報;2005年09期

10 牛彥,裴劍鋒,呂雯,雷小平;距離比較法構(gòu)建M_1受體激動劑藥效團(tuán)模型[J];化學(xué)學(xué)報;2005年22期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 林治華;QSAR分析結(jié)合實驗方法用于T細(xì)胞表位快速篩選的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

2 李純蓮;藥物設(shè)計中分子對接優(yōu)化設(shè)計的算法和軟件研究[D];大連理工大學(xué);2004年

3 梅虎;肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究[D];重慶大學(xué);2005年

4 欒鋒;支持向量機（SVM）和徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RBFNN）方法在化學(xué)、環(huán)境化學(xué)和藥物化學(xué)中的應(yīng)用研究[D];蘭州大學(xué);2006年

5 趙春燕;QSAR研究在生命分析化學(xué)和環(huán)境化學(xué)中的應(yīng)用[D];蘭州大學(xué);2006年

6 么宏強;綿羊肺腺瘤病自然病例和人工感染病例的臨床病理學(xué)及分子病理學(xué)研究[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2006年

7 馬衛(wèi)平;線性和非線性方法在QSAR/QSPR研究中的應(yīng)用[D];蘭州大學(xué);2007年

8 任月英;QSPR/QSAR在藥物、分析化學(xué)和環(huán)境科學(xué)中的應(yīng)用[D];蘭州大學(xué);2007年

9 薛超彬;菜青蟲酚氧化酶抑制劑的抑制動力學(xué)及其構(gòu)效關(guān)系（QSAR）研究[D];山東農(nóng)業(yè)大學(xué);2007年

10 孔韌;阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞的抗HIV-1藥物設(shè)計[D];北京工業(yè)大學(xué);2008年

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 白迺彬;定量構(gòu)效關(guān)系在環(huán)境化學(xué)中的應(yīng)用[J];環(huán)境科學(xué);1990年05期

2 張小亞;申琦;;基因表達(dá)式編程在環(huán)氧酶抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系中的應(yīng)用[J];計算機與應(yīng)用化學(xué);2009年10期

3 紀(jì)彩虹;;定量構(gòu)效關(guān)系的原理、方法及其研究進(jìn)展[J];甘肅聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2011年02期

4 何健鋒;董偉;溫演慶;羅楊;黃旭;何有節(jié);;定量構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展及其在制鞋工業(yè)中的應(yīng)用展望[J];皮革與化工;2013年04期

5 湛昌國,陳其民,鄭芳,劉釗杰,賀紅武;有關(guān)農(nóng)藥分子整體結(jié)構(gòu)的新型定量構(gòu)效關(guān)系[J];華中師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1993年03期

6 朱龍觀，俞慶森，陳凱先，林瑞森，，蔡國強;1－環(huán)丙基－5，7，8取代－6－氟－1，4－二氫－4－氧－3－喹啉羧酸定量構(gòu)效關(guān)系的比較分子力場分析研究[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報;1995年10期

7 李來才,毛雙,呂申壯;單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素的定量構(gòu)效關(guān)系的理論研究[J];四川師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2001年04期

8 孟繁浩;孫也之;李佐靜;閆心麗;;定量構(gòu)效關(guān)系在化合物毒性研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J];化學(xué)與生物工程;2007年06期

9 陶雪琴;盧桂寧;;定量構(gòu)效關(guān)系研究方法及其在環(huán)境科學(xué)中的應(yīng)用[J];仲愷農(nóng)業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報;2008年01期

10 段紅霞;王瑞剛;張建軍;董燕紅;梁曉梅;吳景平;王道全;;具有除草活性的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的定量構(gòu)效關(guān)系[J];物理化學(xué)學(xué)報;2010年04期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王新靈;董玉秀;;定量構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法概述[A];2010年中國藥學(xué)大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

2 崔瑞海;孫盛敏;戴柏青;姜艷麗;;2，4-二氨基-5-硫取代嘧啶類衍生物活性的定量構(gòu)效關(guān)系[A];第六屆中國功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會議論文集（5）[C];2007年

3 張卓勇;安麗英;相玉紅;;神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法研究苯基烷胺類致幻劑的定量構(gòu)效關(guān)系[A];第九屆全國計算（機）化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2007年

4 劉磊;穆云松;張愛茜;;新型血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系[A];持久性有機污染物論壇2010暨第五屆持久性有機污染物全國學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2010年

5 魏洪源;羅順忠;楊玉清;何佳恒;;~(153)Sm親骨類配合物的定量構(gòu)效關(guān)系[A];中國工程物理研究院科技年報（2002）[C];2002年

6 吳文娟;陳錦燦;錢力;鄭康成;;二烷氧基喹唑啉類 PDGFR 抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系及分子設(shè)計[A];第九屆全國計算（機）化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2007年

7 何峰;劉宗潮;謝冰芬;陸劍豪;朱孝峰;李志銘;馮公侃;;抗腫瘤藥鬼臼毒素衍生物定量構(gòu)效關(guān)系的研究[A];2000全國腫瘤學(xué)術(shù)大會論文集[C];2000年

8 黃曉艷;翟紅林;蘇莉;張曉昀;李言偉;;具有抗癌活性的香豆素類化合物的定量構(gòu)效關(guān)系與分子對接研究[A];中國化學(xué)會第27屆學(xué)術(shù)年會第15分會場摘要集[C];2010年

9 覃如瓊;曾鴻鵠;莫凌云;覃禮堂;;基于定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測二元農(nóng)藥混合物毒性[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第20分會：環(huán)境與健康[C];2014年

10 柳愛平;于正英;李志良;;化學(xué)計量學(xué)用于磺酰脲除草劑定量構(gòu)效關(guān)系的研究(摘要)[A];中國化工學(xué)會農(nóng)藥專業(yè)委員會第八屆年會論文集[C];1996年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 舒茂;新型氨基酸結(jié)構(gòu)表征方法及其在定量構(gòu)效關(guān)系中應(yīng)用研究[D];重慶大學(xué);2009年

2 胡樂乾;三維化學(xué)計量學(xué)方法和定量構(gòu)效關(guān)系應(yīng)用于藥學(xué)的若干基礎(chǔ)研究[D];湖南大學(xué);2006年

3 胡文輝;新型選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑的設(shè)計、合成和定量構(gòu)效關(guān)系的研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

4 王銘義;環(huán)境化合物毒性定量構(gòu)效關(guān)系建模方法研究[D];哈爾濱理工大學(xué);2013年

5 閆方友;定量構(gòu)效關(guān)系方法在離子液體和有機物中的應(yīng)用及離子液體辛醇/水分配系數(shù)的測定[D];天津大學(xué);2012年

6 梅虎;肽的定量構(gòu)效關(guān)系研究[D];重慶大學(xué);2005年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 趙翔;酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和分子模擬研究[D];陜西科技大學(xué);2015年

2 韓文靜;定量構(gòu)效關(guān)系和分子對接在藥物分析化學(xué)中的應(yīng)用[D];西北師范大學(xué);2011年

3 劉楊;基因表達(dá)式編程在有機化合物和食品的分類及定量構(gòu)效關(guān)系方面的應(yīng)用研究[D];鄭州大學(xué);2014年

4 霍金旭;5，6-二氫-（9H）-吡唑[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶類抑制劑和HSV-1抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系[D];首都師范大學(xué);2009年

5 呂娟;蛋白酶體抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系及分子設(shè)計研究[D];重慶大學(xué);2012年

6 李劍;藥物定量構(gòu)效關(guān)系建模新方法研究[D];浙江大學(xué);2005年

7 孫海龍;支持向量回歸方法在定量構(gòu)效關(guān)系中的應(yīng)用[D];吉林大學(xué);2006年

8 閆寧;HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系及分子設(shè)計研究[D];重慶大學(xué);2011年

9 代英杰;新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成[D];青島科技大學(xué);2013年

10 王春娟;數(shù)據(jù)挖掘在分子系統(tǒng)發(fā)生與定量構(gòu)效關(guān)系建模中的應(yīng)用[D];湖南農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：基于Web的網(wǎng)絡(luò)計算機技術(shù)在高�；瘜W(xué)科研與教學(xué)中的應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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