本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：高膽固醇和高脂蛋白血癥是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素,降低血漿膽固醇水平是治療動脈粥樣硬化疾病的有效方法，因此，降血脂藥物的研究與發(fā)展越來越受到人們的重視。阿托伐他汀鈣是新一代他汀類降血脂藥,它不僅能降低膽固醇,而且也能降低甘油三酯,其作用遠(yuǎn)比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀強(qiáng)。 目前國內(nèi)生產(chǎn)的廠家較少，臨床上使用的片劑多為大連輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝的制劑。本課題主要采用現(xiàn)代儀器分析方法，在已頒布的阿托伐他汀鈣片制劑處方工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究基礎(chǔ)上，對其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，制定出完善的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，從而使本品制劑的安全性、有效性和產(chǎn)品的均一性得到保證。 首先，本文對阿托伐他汀鈣原料藥和片劑現(xiàn)有的研究進(jìn)展，主要是對已公布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對比總結(jié)，為新的研究探明方向。 之后，通過對阿托伐他汀鈣片劑的制劑工藝進(jìn)行摸索，最終確定了符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑處方，并對處方進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，，為本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化和改進(jìn)提供研究對象。 同時，總結(jié)分析其制劑和原料藥中有可能存在的幾種有關(guān)物質(zhì)，分析其研究的必要性，選中內(nèi)酯、甲酯和環(huán)氧化物這三種最易產(chǎn)生，對制劑影響最大的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行重點(diǎn)分析研究，對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)測定。 然后，建立了更為合理的HPLC法方法研究。其中，有關(guān)物質(zhì)檢查法高效液相色譜系統(tǒng)：安捷倫HP1100液相系統(tǒng)；色譜柱為Phenomene Ultremex C18，（250×4.6mm，5μm）；流動相為0.05mol/L檸檬酸溶液（用氨水調(diào)節(jié)pH值4.0）-乙腈-四氫呋喃（53：27：20），進(jìn)行等度洗脫；檢測波長為244nm；柱溫為室溫；流速為1.5ml/min。經(jīng)中間體對照和破壞試驗(yàn)驗(yàn)證，本品與有關(guān)物質(zhì)中間體及降解雜質(zhì)可很好地分離。測定結(jié)果表明，本方法專屬性良好；耐用性良好，檢測限為2.07ng，定量限為10.34ng。10小時內(nèi)測定溶液中總雜質(zhì)量小于0.4%，主峰面積RSD為0.21%，小于2%，基本穩(wěn)定；有關(guān)物質(zhì)進(jìn)樣精密度RSD為0.34%，小于2%，精密度良好。供試品溶液色譜圖中的雜質(zhì)峰與對照溶液色譜圖中主峰面積相比，相對主峰保留時間約為0.85的雜質(zhì)含量不得大于0.4%，相對主峰保留時間約為1.3的雜質(zhì)含量不得大于0.2%，相對主峰保留時間約為1.5的雜質(zhì)含量不得大于0.3%，單個未知雜質(zhì)含量不得大于0.2%，總雜質(zhì)含量不得大于1.8%。 異構(gòu)體檢查法高效液相色譜系統(tǒng)：安捷倫HP1260液相系統(tǒng)；色譜柱為AD-H手性色譜柱，（250×4.6mm，5ｕm）；流動相為正己烷-無水乙醇-冰醋酸（920：80：3），進(jìn)行等度洗脫；檢測波長為244nm；柱溫：35℃；流速為1.0ml/min。經(jīng)中間體對照和破壞試驗(yàn)驗(yàn)證，本品與有關(guān)物質(zhì)中間體及降解雜質(zhì)可很好地分離。測定結(jié)果表明，本方法專屬性良好；耐用性良好，檢測限為3.0ng，定量限為7.5ng。8小時內(nèi)測定溶液中異構(gòu)體含量變化小于0.1%，主峰面積RSD為0.16%，小于2%，基本穩(wěn)定；有關(guān)物質(zhì)進(jìn)樣精密度RSD為0.34%，小于2%，精密度良好。 經(jīng)穩(wěn)定性研究表明，本品對溫度、濕度、酸和氧化等因素較為敏感。提示樣品包裝時需密封，防止氧化性物質(zhì)、酸性物質(zhì)和水分等接觸樣品，制劑過程中對中間體顆粒應(yīng)嚴(yán)格控制水分，儲存時需注意環(huán)境溫度不能過高，以免影響制劑質(zhì)量和檢驗(yàn)結(jié)果。 經(jīng)過上述一系列試驗(yàn)驗(yàn)證，提出了制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制方案，同時參照相關(guān)技術(shù)要求，完善并制定了阿托伐他汀鈣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，為本品的生產(chǎn)工藝、SOP規(guī)程的制定及產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了可靠的科學(xué)依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：阿托伐他汀鈣 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 有關(guān)物質(zhì) 方法學(xué) 穩(wěn)定性
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-10
• 前言10-12
• 第一章 阿托伐他汀鈣片制劑研究現(xiàn)狀12-16
• 1.1 藥理學(xué)研究現(xiàn)狀12
• 1.2 阿托伐他汀鈣的研究概況12-16
• 1.2.1 概述13
• 1.2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯總13-16
• 第二章 阿托伐他汀鈣片劑制劑工藝研究16-22
• 2.1 劑型及規(guī)格研究16
• 2.1.1 原料藥的理化性質(zhì)16
• 2.1.2 處方組成依據(jù)16
• 2.1.3 市售品分析16
• 2.2 工藝及工藝流程16-18
• 2.2.1 工藝16-18
• 2.2.2 制備工藝18
• 2.2.3 小試樣品制備18
• 2.3 多介質(zhì)溶出對比研究18-22
• 2.3.1 溶出度試驗(yàn)18-19
• 2.3.2 試驗(yàn)方法19
• 2.3.3 溶出對比研究19-22
• 第三章 阿托伐他汀鈣片雜質(zhì)研究22-66
• 3.1 研究對象的確定22
• 3.2 分析手段的確立22-23
• 3.3 阿托伐他汀鈣片降解雜質(zhì)的系統(tǒng)研究23-37
• 3.3.1 原料藥中雜質(zhì)的分析23-25
• 3.3.2 制劑中的雜質(zhì)分析25-30
• 3.3.3 降解雜質(zhì)的定性研究30-37
• 3.4 有關(guān)物質(zhì)含量測定的方法學(xué)研究37-53
• 3.4.1 色譜條件（流動相及柱溫條件）的篩選37-43
• 3.4.2 耐用性試驗(yàn)43-46
• 3.4.3 專屬性試驗(yàn)46-51
• 3.4.4 進(jìn)樣精密度51-52
• 3.4.5 溶液穩(wěn)定性52
• 3.4.6 檢測限定量限52
• 3.4.7 樣品測定52-53
• 3.5 阿托伐他汀鈣片異構(gòu)體的研究53-66
• 3.5.1 儀器與試劑53-54
• 3.5.2 樣品溶液的制備54
• 3.5.3 波長選擇54-55
• 3.5.4 色譜條件篩選及系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)55-57
• 3.5.5 耐用性試驗(yàn)57-59
• 3.5.6 專屬性試驗(yàn)59-63
• 3.5.7 溶液穩(wěn)定性63-64
• 3.5.8 定量限與檢測限64
• 3.5.9 樣品的異構(gòu)體檢查64-66
• 第四章 阿托伐他汀鈣片穩(wěn)定性研究66-74
• 4.1 影響因素試驗(yàn)66-69
• 4.1.1 高溫試驗(yàn)66
• 4.1.2 高濕試驗(yàn)66-67
• 4.1.3 光照試驗(yàn)67-69
• 4.1.4 結(jié)論69
• 4.2 加速與長期試驗(yàn)69-74
• 第五章 阿托伐他汀鈣片質(zhì)量控制方案74-78
• 5.1 工藝過程質(zhì)量控制方案74
• 5.2 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案74-78
• 結(jié)論78-80
• 參考文獻(xiàn)80-82
• 致謝82-83

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 蔡正艷,寧奇;降血脂藥物研究新進(jìn)展[J];世界臨床藥物;2004年01期

2 謝沐風(fēng);;溶出曲線相似性的評價方法[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年04期

  本文關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣片劑制劑及質(zhì)量控制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：338892