本論文設(shè)計(jì)了三種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的聚陽離子材料用來輸送藥物和基因,內(nèi)容和結(jié)果如下:第一部分,設(shè)計(jì)了一種表面脂質(zhì)體膜修飾的具有ROS響應(yīng)的苯硼酸結(jié)構(gòu)的聚陽離子材料(Lip/PDP),攜帶抑制血管生長(zhǎng)的基因(siVEGF)用于治療結(jié)腸癌。PDP含有帶正電的季銨鹽基團(tuán)能夠有效的綁定帶負(fù)電荷的siVEGF,可形成球狀結(jié)構(gòu)。在體內(nèi)過氧化氫酶的作用下,PDP中的苯硼酸酯水解,季銨鹽陽離子結(jié)構(gòu)水解成中性釋放出siVEGF發(fā)揮作用。體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,脂質(zhì)體膜修飾后的PDP/siRNA,能增加長(zhǎng)循環(huán),避免溶血,靶向到達(dá)腫瘤組織,抑制腫瘤局部血管的生長(zhǎng),下調(diào)相關(guān)蛋白的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。第二部分,合成了具有還原響應(yīng)、內(nèi)外層結(jié)構(gòu)可翻轉(zhuǎn),可以靶向胰腺癌的聚陽離子材料PSPGP,可以同時(shí)輸送化療藥物紫杉醇(PTX)和TR3 siRNA(siTR3),達(dá)到聯(lián)合治療的目的。在生理?xiàng)l件下PSPGP載藥率高,生物相容性好,在還原條件下,其可解離釋放化療藥物和基因。該載藥體系能靶向達(dá)到腫瘤部位,下調(diào)腫瘤組織中TR3,Bcl-2和Survivin等凋亡蛋白,有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。第三部分,構(gòu)建了一種...

【文章頁(yè)數(shù)】：168 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１納米藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中敏感地釋放

進(jìn)行納米載體的構(gòu)建。腫瘤微環(huán)境敏感型納米載藥系統(tǒng)充分利用腫瘤所處的環(huán)境??與正常生理環(huán)境之間存在的差異，通過化學(xué)鍵斷裂或結(jié)構(gòu)解聚的方式響應(yīng)性釋放??藥物＿。（圖１．１）??Ｔｕｍｏｒ?ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ??ｍ?＿?？?？?．．．．??＾?鬱?參?Ｂｒｅａｋ?ｏｆ?ｃｈｅｍｉ....

圖１．２腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在腫瘤靶向和靜脈給藥后藥物釋放的作用示意??圖

腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的納米藥物遞送系統(tǒng)（ＤＤＳ）是迫切需要的。如下示意圖形象說??明了腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)在腫瘤靶向和靜脈給藥后控制藥物釋放的作用過??程。（圖１．２）??＿?＠?＾?？?Ｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌ??Ｃ〇）?Ｃ§）?（§）?ＣＤ??穿＾暖＿丄鐵。ｉ??Ｖ?ｖ＼｜?Ｄｒｕ....

圖１．３?ＲＯＳ刺激的藥物釋放

控制釋放攜帶的藥物。在發(fā)炎或者癌性組織中，硼酸酯被去除以產(chǎn)生酚，從而導(dǎo)??致靦甲基化物重排，由此破壞納米載體并釋放藥物，且納米載體能夠完全降解成??小分子［３５】。（圖１．３ａ）?Ｘｉａ等合成了一種含有ＲＯＳ可裂解硫酮縮酮鍵的陽離子??高分子（ＰＡＴＫ）用于介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的基因輸送。....

圖１．４?（ａ）氧化還原刺激的藥物釋放

最近，Ｔａｎｇ課題組等研發(fā)了一種腫瘤靶向和氧化還原響應(yīng)的蛋白納米膠囊??在細(xì)胞內(nèi)遞送重組的ｐ５３蛋白，在細(xì)胞內(nèi)高水平ＧＳＨ條件下二硫鍵斷裂有效釋??放ｐ５３蛋白，誘導(dǎo)ｐ５３介導(dǎo)的凋亡［４９］。（圖１．４ａ）?Ｐｅｉ課題組等設(shè)計(jì)了一種由二??茂鐵基封端的柱［５］芳烴組成的氧化還原響....

本文編號(hào)：3941457