納米載藥系統(tǒng)通過改善藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì),可以提高藥物的治療效果,同時減少藥物產(chǎn)生的毒副作用。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層組成,內(nèi)部為水相的閉合囊泡,既能包裹親脂性藥物,也能包裹親水性藥物,并能防止藥物的降解。脂質(zhì)體技術(shù)可以作為藥物載體來控制藥物的釋放,提高藥物靶向性,以減少藥物毒性和副作用,提高藥物療效。目前,脂質(zhì)體被認為是最有效的納米載藥系統(tǒng)之一,多個脂質(zhì)體藥物已被批準(zhǔn)用于腫瘤及其它適應(yīng)癥的治療。脂質(zhì)體技術(shù)為小分子抗腫瘤藥物的遞送提供了一種新的方法,已經(jīng)成為臨床抗腫瘤治療的重要途徑。作為傳統(tǒng)抗腫瘤藥物,喜樹堿及其衍生物具有良好的抗腫瘤活性,對胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、白血病及肝癌均有治療作用。喜樹堿最早是從喜樹中分離得到的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（Topo Ⅰ）抑制劑,伊立替康（CPT-11）是已上市喜樹堿類藥物的典型代表,從結(jié)構(gòu)及作用機制而言,CPT-11為喜樹堿衍生物SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹堿）的前藥。CPT-11在水中會水解生成SN-38,SN-38可以直接與Topo Ⅰ作用,抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致腫瘤細胞的凋亡。但是喜樹堿及其衍生物仍然存在溶解度差,穩(wěn)定性弱,選擇性不強... 

【文章頁數(shù)】：220 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 納米藥物及其研究進展
        1.1.1 現(xiàn)有納米藥物的種類
        1.1.2 脂質(zhì)體
        1.1.3 脂質(zhì)體的分類
        1.1.4 脂質(zhì)體的制備方法
        1.1.5 脂質(zhì)體藥物的臨床優(yōu)勢
        1.1.6 已上市脂質(zhì)體藥物介紹
    1.2 喜樹堿藥物及其研究進展
        1.2.1 喜樹堿
        1.2.2 喜樹堿類衍生物
        1.2.3 喜樹堿衍生物的構(gòu)效關(guān)系
        1.2.4 喜樹堿類藥物的研究進展
    1.3 論文研究的主要內(nèi)容
    1.4 參考文獻
第二章 喜樹堿衍生物的設(shè)計、合成及活性研究
    2.1 前言
    2.2 新型喜樹堿衍生物的設(shè)計
    2.3 .喜樹堿衍生物的合成
        2.3.1 合成路線
        2.3.2 合成步驟
    2.4 藥理活性研究
        2.4.1 化合物膠束乳狀液的制備
        2.4.2 化合物抗細胞增殖活性測試
        2.4.3 化合物抗腫瘤活性研究
    2.5 本章小結(jié)
    2.6 參考文獻
第三章 TQ-B3203 合成工藝及雜質(zhì)研究
    3.1 前言
    3.2 TQ-B3203 合成工藝研究
        3.2.1 TQ-B3203 合成路線的確定
        3.2.2 合成工藝優(yōu)化
        3.2.3 TQ-B3203 中試合成工藝
        3.2.4 結(jié)果與討論
    3.3 TQ-B3203 雜質(zhì)的研究
        3.3.1 雜質(zhì)研究的意義
        3.3.2 色譜條件與樣品信息
        3.3.3 雜質(zhì)的高效液相色譜研究
        3.3.4 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確定
        3.3.5 雜質(zhì)來源分析
        3.3.6 結(jié)果與討論
    3.4 本章小結(jié)
    3.5 參考文獻
第四章 TQ-B3203 脂質(zhì)體的處方研究
    4.1 前言
    4.2 試驗方法及結(jié)果
        4.2.1 給藥劑型及給藥途徑的確定
        4.2.2 TQ-B3203 溶解性考察
        4.2.3 TQ-B3203 普通注射劑毒性研究
        4.2.4 TQ-B3203 脂質(zhì)體的處方研究
        4.2.5 TQ-B3203 脂質(zhì)體的工藝研究
        4.2.6 研究確定的脂質(zhì)體最終處方工藝
    4.3 脂質(zhì)體體內(nèi)藥效初步研究
    4.4 本章小結(jié)
    4.5 參考文獻
第五章 TQ-B3203 脂質(zhì)體的藥效學(xué)研究
    5.1 前言
    5.2 MXN-003 體外抗腫瘤增殖活性研究
        5.2.1 試劑和儀器
            5.2.1.1 主要試劑
            5.2.1.2 儀器
            5.2.1.3 受試物及陽性對照
            5.2.1.4 實驗用人腫瘤細胞株
        5.2.2 實驗內(nèi)容
            5.2.2.1 細胞培養(yǎng)和接種
            5.2.2.2 給藥
            5.2.2.3 藥液配制
            5.2.2.4 磺酰羅丹明B法(SRB法)
            5.2.2.5 結(jié)果處理
        5.2.3 實驗結(jié)果
        5.2.4 小結(jié)
    5.3 MXN-003 抗腫瘤作用機制研究
        5.3.1 試劑和儀器
            5.3.1.1 主要試劑
            5.3.1.2 儀器
            5.3.1.3 受試物、溶媒及陽性對照
            5.3.1.4 實驗用人腫瘤細胞株
        5.3.2 實驗內(nèi)容
            5.3.2.1 人腫瘤細胞的接種
            5.3.2.2 給藥
            5.3.2.3 藥液配制
            5.3.2.4 樣品處理和檢測
            5.3.2.5 結(jié)果處理
        5.3.3 實驗結(jié)果
            5.3.3.1 MXN-003 對結(jié)腸癌HCT-116 細胞周期的影響
            5.3.3.2 MXN-003 對結(jié)腸癌HCT-116 細胞凋亡的影響
            5.3.3.3 MXN-003對Topo I活性的影響
            5.3.3.4 MXN-003 誘導(dǎo)γ-H2AX水平的上調(diào)
        5.3.4 .小結(jié)
    5.4 MXN-003 對裸小鼠移植瘤的作用研究
        5.4.1 儀器與試劑
            5.4.1.1 儀器
            5.4.1.2 試劑
            5.4.1.3 受試物和對照品
            5.4.1.4 藥液配制
            5.4.1.5 試驗系統(tǒng)
        5.4.2 實驗方法
            5.4.2.1 人結(jié)腸癌Colo205 裸小鼠腫瘤模型建立
            5.4.2.2 人結(jié)腸癌SW620 裸小鼠腫瘤模型建立
            5.4.2.3 人結(jié)腸癌HCT-116 裸小鼠腫瘤模型建立
            5.4.2.4 人前列腺癌PC3 裸小鼠移植瘤模型建立
            5.4.2.5 人肺癌NCI-H460 裸小鼠腫瘤模型建立
            5.4.2.6 動物分組及給藥安排
            5.4.2.7 數(shù)據(jù)測定和統(tǒng)計
            5.4.2.8 數(shù)據(jù)處理
        5.4.3 實驗結(jié)果
            5.4.3.1 MXN-003 對人結(jié)腸癌Colo205 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.2 MXN-003 對人結(jié)腸癌SW620 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.3 MXN-003 對人結(jié)腸癌HCT-116 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.4 MXN-003 對人前列腺癌PC3 裸小鼠移植瘤的作用研究
            5.4.3.5 MXN-003 對人肺癌NCI-H460 裸小鼠移植瘤的作用研究
        5.4.4 小結(jié)
    5.5 本章小結(jié)
    5.6 參考文獻
第六章 TQ-B3203 脂質(zhì)體的毒性研究
    6.1 前言
    6.2 MXN-003 脂質(zhì)體的毒性研究
        6.2.1 儀器與試劑
            6.2.1.1 受試物
            6.2.1.2 動物種類及來源
            6.2.1.3 劑量
            6.2.1.4 給藥途徑
            6.2.1.5 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計
        6.2.2 實驗內(nèi)容
            6.2.2.1 MXN-003 靜脈注射對ICR小鼠的單次給藥毒性試驗方法
            6.2.2.2 MXN-003 靜脈注射對SD大鼠的單次給藥毒性試驗方法
            6.2.2.3 MXN-003 靜脈注射對Beagle犬的單次給藥毒性試驗方法
            6.2.2.4 MXN-003 靜脈注射對SD大鼠4 周的重復(fù)給藥毒性試驗方法
            6.2.2.5 MXN-003 靜脈注射對Beagle犬4 周的重復(fù)給藥毒性試驗方法
        6.2.3 實驗結(jié)果
            6.2.3.1 MXN-003 靜脈注射對ICR小鼠的單次給藥毒性試驗結(jié)果
            6.2.3.2 MXN-003 靜脈注射對SD大鼠的單次給藥毒性試驗結(jié)果
            6.2.3.3 MXN-003 靜脈注射對Beagle犬的單次給藥毒性試驗結(jié)果
            6.2.3.4 MXN-003 靜脈注射對SD大鼠4 周的重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果
            6.2.3.5 MXN-003 靜脈注射對Beagle犬4 周的重復(fù)給藥毒性試驗結(jié)果
    6.3 本章小結(jié)
    6.4 參考文獻
第七章 總結(jié)與展望
    7.1 論文總結(jié)
    7.2 思考與展望
致謝
博士期間發(fā)表的論文及成果
    期刊論文
    專利申請
    批件及證書
附錄


【參考文獻】：
期刊論文
[1]天然抗腫瘤藥喜樹堿衍生物的研究進展[J]. 潘顯道,王存英.  藥學(xué)學(xué)報. 2003(09)
[2]國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療小細胞肺癌臨床觀察[J]. 高平,陳秀珍,關(guān)小倩.  腫瘤防治雜志. 2003(01)
[3]脂質(zhì)體靶向性的研究進展[J]. 符民桂,劉乃奎,唐朝樞.  中國藥理學(xué)通報. 1999(01)
[4]脂質(zhì)體載藥降低阿霉素抗SRS淋巴瘤毒性的實驗研究[J]. 吳開達,范健,高雪芝,金寶翠.  實驗血液學(xué)雜志. 1994(02)



本文編號：3700741