隨著納米技術(shù)的發(fā)展,納米醫(yī)學(xué)已經(jīng)廣泛用于癌癥治療。多功能納米粒子作為雙藥遞送系統(tǒng)能夠顯著降低化療藥物的毒性,減少藥物使用劑量,有效克服癌細(xì)胞耐藥,同時(shí)實(shí)現(xiàn)多種治療方式相結(jié)合的協(xié)同治療。多模式的成像（例如計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振（MR）和上轉(zhuǎn)換熒光（UCL））可以準(zhǔn)確判斷腫瘤的位置和信息,為治療提供有效的信息,協(xié)同的診療有助于制定個(gè)性化的治療方案。本文構(gòu)建了幾種多功能的雙藥遞送系統(tǒng),探究了多功能雙藥遞送系統(tǒng)在藥物裝載、可控釋放、光熱消融癌細(xì)胞、多模式成像及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等方面的應(yīng)用。具體研究內(nèi)容和獲得的結(jié)果如下:（1）我們通過一種新穎的方法成功制備了太極形油酸修飾的上轉(zhuǎn)換納米粒子@中空多孔二氧化硅（OA-UCNPs@HPS）納米粒子,疏水部分由小上轉(zhuǎn)換納米粒子堆積而成,親水的二氧化硅殼層使納米粒子具有良好的水分散性。制備的太極形OA-UCNPs@HPS納米粒子實(shí)現(xiàn)了親/疏水藥物的獨(dú)立儲(chǔ)存,避免了藥物在裝載和釋放過程中的相互作用。我們選用親水的阿霉素（DOX）和疏水的十羥基喜樹堿（HCPT）作為藥物模型,研究該藥物遞送系統(tǒng)對(duì)腫瘤的抑制效果。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明,該藥物遞送系統(tǒng)在人源性腫... 

【文章來源】：東北師范大學(xué)吉林省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：145 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

用于聯(lián)合給藥的納米藥物傳遞系統(tǒng)的示意圖：（a）脂質(zhì)體；（b）聚合物膠束；（c）聚合物-藥物分子共軛物；（d）樹枝狀大分子；（e）水包油納米乳劑；（f）介孔氧化硅納米粒子；（g）氧化鐵納米[54]

瀉艽蟮撓τ們熬埃??侍迨且恢智蜃唇峁梗?梢桓齷蚨喔?同心脂質(zhì)雙分子層圍繞一個(gè)獨(dú)立的親水空間構(gòu)成。和其他的藥物遞送系統(tǒng)相比，脂質(zhì)體存在一些明顯的優(yōu)勢(shì)比如良好的生物兼容性，自組裝的能力，同時(shí)裝載親/疏水的藥物和提高疏水藥物的水溶性，能封裝大分子藥物和保護(hù)封裝的藥物不被外界影響，能夠降低被封裝藥物的毒性，同時(shí)還具有位點(diǎn)靶向性和增強(qiáng)的組織穿透能力[57-60]。因?yàn)橹|(zhì)體通過磷脂雙分子層[61,62]能夠傳遞多種生物活性化合物和大分子（例如:DNA、多肽、蛋白質(zhì)和顯影劑），它們被看作用途最廣的一類納米載體（圖1-2A）。他們不僅有諸多的優(yōu)點(diǎn)，還能通過負(fù)載多種藥物優(yōu)化藥理作用[63,64]。為了克服脂質(zhì)體可被血液循環(huán)中網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞迅速清除的這一障礙，脂質(zhì)體的表面可以用生物兼容性好的聚乙二醇（PEG）進(jìn)行修飾，修飾后的脂質(zhì)體能阻止了它們被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速清除[65,66]。脂質(zhì)體尺寸的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)半衰期的重要參數(shù)，雙分子層的數(shù)量和大小均影響脂質(zhì)體的載藥量。脂質(zhì)體的尺寸小到25nm，大到2.5μm（圖1-2B）�；谥|(zhì)體的藥物傳遞系統(tǒng)用于癌癥治療的目標(biāo)是提高藥物療效，降低毒性，增強(qiáng)靶向性。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，人們廣泛開發(fā)了不同的納米平臺(tái)，包括脂質(zhì)體的修飾（脂質(zhì)成分、電荷、表面涂層和配體的變化）和基于脂質(zhì)體的化學(xué)治療�；谥|(zhì)體的藥物傳遞系統(tǒng)極大地利于癌癥治療并克服了治療過程中面臨的挑戰(zhàn)[67-70]。圖1-2脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、大小和分類。（A）負(fù)載藥物的脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體可以通過表面修飾PEG實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向、利用靶向配體如抗體、多肽、蛋白質(zhì)、糖類和各種其他小分子促進(jìn)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用�；熕幬锘蛟\斷劑可封裝在親水腔內(nèi)、與脂質(zhì)雙分子層結(jié)合或與脂質(zhì)體表面結(jié)合。（B）常用脂質(zhì)體的

能提藥物聯(lián)合的治療效果。在降低全身毒性之外，脂質(zhì)體共傳遞多種化療藥物可以克服癌細(xì)胞的耐藥性，清除侵襲性癌細(xì)胞及其血管生成通路[71-73]。納米脂質(zhì)體在癌癥治療中起著關(guān)鍵作用。脂質(zhì)體作為藥物運(yùn)輸載體能夠?qū)崿F(xiàn)同步的藥代動(dòng)力學(xué)和均勻的生物組織分布，并使兩種化療藥物在時(shí)間和空間上具有協(xié)同傳遞[74]。沙利霉素（SAL）作為一種聚醚類抗生素已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用，但由于藥物自身的疏水性限制它的臨床應(yīng)用。Wang等人設(shè)計(jì)了交聯(lián)的多室脂質(zhì)體（cMLV）用于聯(lián)合運(yùn)輸SAL和DOX以達(dá)到消除腫瘤干細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞（圖1-3）。兩種藥物在脂質(zhì)體中能夠穩(wěn)定地釋放證明了載體的穩(wěn)定性[75]。此外，SAL和DOX共同負(fù)載的cMLV的抗乳腺癌細(xì)胞是最有效的，明顯優(yōu)于單一的治療方式。通過體外的乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)記物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了SAL和DOX共同負(fù)載的cMLV對(duì)腫瘤干細(xì)胞的有效靶向性。不管是體外還是體內(nèi)數(shù)據(jù)都顯示SAL和DOX共同負(fù)載的cMLV對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制效果是最佳的。研究表明，cMLVs是一種很有潛力的藥物傳遞系統(tǒng)用于聯(lián)合的癌癥治療，允許共同交付化療劑和癌干細(xì)胞抑制劑以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖。圖1-3脂質(zhì)體共同傳遞抗癌藥物和癌干細(xì)胞抑制劑，用于消除乳腺癌細(xì)胞和癌干細(xì)胞。SAL和DOX共同負(fù)載的cMLV對(duì)乳腺癌的抑制作用優(yōu)于單一藥物治療和DOX負(fù)載的cMLV與SAL負(fù)載的cMLV的混合治療方式[75]。可通過檸檬酸緩沖液或硫酸銨獲得不同的質(zhì)子梯度用于制備基于脂質(zhì)體的藥物遞送系統(tǒng)[76,77]。另外，質(zhì)子梯度可以通過離子載體獲得，如A23187和Nigericin（電中性

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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