近些年來,基于兩親性嵌段聚合物自組裝形成的聚合物納米粒子由于能夠增強疏水抗癌藥物分子的水溶性及通過親水的殼層延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間,因此作為藥物遞送系統(tǒng)展現(xiàn)出極大的潛力。相對于傳統(tǒng)兩親性嵌段聚合物的復雜合成過程,利用基于主客體分子間的超分子識別構(gòu)建的超分子兩親性嵌段聚合物則能極大降低制備難度。然而,無論是對于傳統(tǒng)或超分子兩親性嵌段聚合物而言,由于在體內(nèi)循環(huán)中會被大量體液稀釋從而導致聚合物納米粒子解組裝變得不穩(wěn)定而提前釋放藥物,進而導致對非靶向的正常組織和器官的毒副作用及顯著降低靶向癌癥部位的治療藥物濃度。目前,利用交聯(lián)的納米粒子及具有高級拓撲結(jié)構(gòu)聚合物形成的單分子自組裝體已成為增強聚合物納米粒子穩(wěn)定性的兩種主要策略。在眾多高級拓撲結(jié)構(gòu)的聚合物中環(huán)狀及星狀結(jié)構(gòu)聚合物較為重要,其中環(huán)狀聚合物更是由于缺少聚合物鏈的末端而引起的獨特性質(zhì)吸引廣泛關注。然而,目前對于環(huán)狀聚合物制備的兩種主要策略擴環(huán)聚合及閉環(huán)反應都有其相應的內(nèi)在限制。因此非常有必要發(fā)展高效便捷的環(huán)狀聚合物合成策略去簡化合成難度。另外,對于交聯(lián)而言通常需要引入額外復雜的化學設計及合成過程。為解決以上問題,我們利用基于環(huán)糊精和二茂鐵... 

【文章來源】：蘭州大學甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

基于mPEG-β-CD/Fc-CPT超分子藥載的結(jié)構(gòu)示意圖

性納米載體的研究8然而，雖然該類聚合物的疏水性可以很好地用來包埋藥物小分子，但是同時較差的水溶性也會阻止其作為藥載在生物醫(yī)學方面的應用，因為較差的水溶性帶來的問題就是聚合物直接在血液中沉淀，結(jié)果就是藥載不僅起不到治療作用反而會發(fā)生血管堵塞的情況，對身體健康造成進一步損害。而親水性聚合物PEG作為一種美國FDA批準可廣泛應用于生物醫(yī)用領域的材料，其生物相容性及其他作為生物醫(yī)用材料的優(yōu)越性已得到廣泛認可和報道[62]。因此，基于聚酯及PEG的兩親性嵌段聚合物成為解決上述問題的一個很好選擇。圖1-5基于小分子季戊四醇制備星狀聚合物的結(jié)構(gòu)示意圖基于此，Schubert課題組依據(jù)先核后臂法報道了制備星狀聚合物的研究[63]，圖1-5所示，基于多羥基小分子引發(fā)劑季戊四醇和雙季戊四醇開環(huán)己內(nèi)酯，同時對形成的星狀聚己內(nèi)酯進一步修飾聚乙二醇作為親水段進行保護以及防止聚合物在水溶液中發(fā)生團聚及沉淀。根據(jù)報道首先是將開環(huán)聚合后的聚己內(nèi)酯末端羥基用2-溴異丁酰溴進行完全酰溴化得到多個溴引發(fā)位點，然后再利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）聚合側(cè)鏈為PEG的單體形成兩親性聚合物，星狀兩親性的聚合物自組裝后可以很好作為藥載，因為其不僅具有很好地穩(wěn)定性還能實現(xiàn)長循環(huán)。通過對該藥物載體載藥行為的進一步研究發(fā)現(xiàn)其載藥量與親水段聚乙二醇的分子量變化無關，而與疏水段聚己內(nèi)酯分子量有關。雖然基于兩親性星狀聚合物具有很好的穩(wěn)定性，但是當藥物載體到達病灶部位，依然穩(wěn)定存在的藥載將不會完成藥物小分子的釋放工作，藥物較少的釋放會極大影響其最終治療效果。于是，將刺激響應性引入聚合物藥物載體成為實現(xiàn)在病灶部位快速去穩(wěn)定化的一個有效方法。同時由于腫瘤微環(huán)境與正常組織存在較

72-78]，然而這兩種方法都有其內(nèi)在特有的優(yōu)點及限制，所以經(jīng)常會根據(jù)條件選擇適宜的方法。擴環(huán)聚合是將環(huán)狀單體通過聚合反應插入環(huán)狀小分子鏈從而制備環(huán)狀聚合物，這種方法往往需要特定的單體結(jié)構(gòu)和獨特的催化劑；閉環(huán)反應則是線形聚合物通過末端官能團反應，首尾相連從而制備環(huán)狀聚合物，這樣往往需要復雜的化學設計和繁瑣的合成過程及進一步的純化需求，因此嘗試新的環(huán)狀聚合物合成方法及擴展其相應的應用研究成為人們關注的熱點。擴環(huán)聚合由于是指將環(huán)狀單體連續(xù)插入環(huán)狀小分子引發(fā)劑中從而制備環(huán)狀聚合物的一種方法（圖1-8），因此也被稱作環(huán)擴張易位聚合(ringexpansionmetathesispolymerization，REMP)。于2002年由Grubbs課題組進行了首次報道，目前已發(fā)展成為一種非常重要制備環(huán)狀聚合物的策略[73]。擴環(huán)聚合由于整個反應中都可以保證環(huán)的穩(wěn)定性，因此其與閉環(huán)反應條件相比，濃度不再是限制因素，即使在高濃度或本體下都能很好的制備環(huán)狀聚合物。通過對反應條件的反復優(yōu)化，可規(guī)模化大量制備不同分子量的環(huán)狀聚合物。同時，采用該策略制備的環(huán)狀聚合物由于合成機理的原因，相對于閉環(huán)法環(huán)的純度更高，往往只需將催化劑和單體進行純化后就可制備高純度環(huán)狀聚合物。雖然擴環(huán)聚合具有很大的優(yōu)點，但是其缺點也往往成為限制其發(fā)展的重要因素。在擴環(huán)聚合中環(huán)狀聚合物通常分子量可控性較差，分子量分布較寬，而且往往需要合成有關于釕的復雜催化劑，合成難度較高，再加上單體結(jié)構(gòu)的限制也影響其發(fā)展，特別是進一步的應用。圖1-8基于擴環(huán)聚合環(huán)狀聚合物的制備結(jié)構(gòu)示意圖


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