生物大分子的凝聚態(tài)及其動態(tài)變化過程涉及許多重要的生理及病理過程,如凝血現(xiàn)象與阿爾茨海默病。對上述生物凝聚態(tài)過程進(jìn)行研究,發(fā)展對這些凝聚態(tài)過程的調(diào)控方法,進(jìn)而發(fā)展相應(yīng)的疾病診斷治療新策略,具有非常重大的意義。納米技術(shù)基于原子或分子組裝可構(gòu)建出新型的納米功能器件或具有新穎生物效應(yīng)的納米材料,為解決生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大問題提供了強(qiáng)有力的研究手段。利用一系列的納米材料可以發(fā)展對生物凝聚態(tài)的調(diào)控新方法,通過控制腫瘤血管凝血和制備納米抗凝劑等實現(xiàn)對于凝血過程的調(diào)控,通過識別、結(jié)合、調(diào)控淀粉樣蛋白及其聚集狀態(tài),實現(xiàn)阿爾茨海默病的診斷與治療。對于生物凝聚態(tài)及其調(diào)控進(jìn)行詳細(xì)的研究,有望為開發(fā)新一代納米藥物提供新思路與新途徑。 

【文章來源】：化學(xué)進(jìn)展. 2020,32(08)北大核心SCICSCD

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【部分圖文】：

DNA分子機(jī)器用于負(fù)載凝血酶即活體腫瘤治療［29］

血栓溶解等生理動態(tài)過程。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(amyloid-β，Aβ)沉積則是其標(biāo)志性的神經(jīng)病理學(xué)特征之一。1.1凝血現(xiàn)象凝血現(xiàn)象指在機(jī)體受到損傷后，血液流動受阻，由液體狀態(tài)形成凝血斑塊的現(xiàn)象，是生理性止血的重要環(huán)節(jié)［1］。其過程是一系列細(xì)胞和生物大分子凝聚態(tài)動態(tài)變化的過程:血管破損刺激產(chǎn)生出凝血因子，血小板栓(Plateletplug)的啟動和形成，凝血級聯(lián)放大導(dǎo)致的凝血斑塊形成(即形成不可溶的纖維蛋白凝膠網(wǎng)Fibrinclot);而抗凝血酶機(jī)制導(dǎo)致的凝血終止，以及纖維蛋白溶解導(dǎo)致血栓去除(如圖1)。凝血斑塊的形成涉及一系列重要的細(xì)胞和生物圖1凝血現(xiàn)象及其動態(tài)過程Fig．1Coagulationprocess化學(xué)分子事件［1，2］。凝血瀑布模型約在1960年首次提出，模型中指出凝血過程能夠被兩種通路(外源性和內(nèi)源性通路)分別激活。啟動外源性通路需要血漿暴露于組織因子(TF，也稱促凝血酶原、凝血因子Ⅲ或CD142)中，組織因子通常存在于血管外組織，即在血液外部。而內(nèi)源性的激活方式則依賴于多種存在于血液內(nèi)部的因子;在血漿與許多人工表面(如高嶺土、微粉硅等)接觸時也會激活內(nèi)源性通路。一旦凝血過程被上述任意一個通路激活，單一凝血因子便可以在凝血級聯(lián)或“瀑布”被順序的放大激活。凝血酶(Thrombin)又稱凝血因子IIa，是機(jī)體凝血系統(tǒng)的一種關(guān)鍵酶，是凝血瀑布級聯(lián)中的核心。它一方面可直接作用于血液中的纖維蛋白原，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，形成纖維蛋白凝膠，另一方面則通過受體介導(dǎo)途徑誘導(dǎo)血小板活化，活化的血小板發(fā)生聚集，在纖維蛋白凝膠網(wǎng)的作用下形成血小板血栓，之后血液中其他有形成分的加入導(dǎo)致穩(wěn)定血栓的形成。因此，凝血酶在不需要其他眾多凝血因子參與的情況下，可快速而高效的誘導(dǎo)血栓的

β42斑塊(AD的病理學(xué)標(biāo)志之一)。Aβ聚集起始于海馬(Hippocampus)和內(nèi)嗅皮層(Entorhinalcortex)，而這些Aβ的聚集導(dǎo)致了一系列的炎癥反應(yīng)。雖然具體過程仍尚未定論，但這些事件仍導(dǎo)致了tau蛋白(一種微管相關(guān)蛋白)的聚集和異常磷酸化、神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillarytangles，NFTs)。此外，神經(jīng)原纖維纏結(jié)中磷酸化tau蛋白的細(xì)胞內(nèi)沉積還導(dǎo)致進(jìn)行性細(xì)胞骨架變化，破壞軸突運(yùn)輸。由此受損的神經(jīng)元和突觸則功能失調(diào)、死亡，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元和突觸進(jìn)一步的功能損傷和退行性病變導(dǎo)致病人認(rèn)知功能下降與逐漸失能(如圖2所示)。目前對于AD的治療策略是姑息性的，如使用圖2淀粉樣蛋白假說Fig．2Theamyloidhypothesis乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesteraseinhibitors，AChEIs)抑制膽堿(Acetylcholine，Ach)降解，維持神經(jīng)傳導(dǎo)水平，且僅在病人認(rèn)知能力和運(yùn)動功能繼續(xù)退化之前的短期內(nèi)控制癥狀。然而，這種治療方法最終還是會失效，病人最終認(rèn)知功能還是逐漸下降，導(dǎo)致失能［8］。目前，發(fā)展有力的治療手段仍然面臨著極大的挑戰(zhàn)，對疾病產(chǎn)生機(jī)制的透徹認(rèn)識將有助于發(fā)展針對性的治療策略。目前對于AD治療的另一問題是，病理學(xué)事件在疾病確診之前就已經(jīng)開始，在此時進(jìn)行干預(yù)可能會阻止進(jìn)一步的退行性變化，因此發(fā)展準(zhǔn)確的早期檢測方法至關(guān)重要。同時，AD是腦部疾病，還需解決跨血腦屏障(Blood-brainbarrier，BBB)的藥物遞送問題［9］。2對生物凝聚態(tài)具有調(diào)控作用的納米材料基于原子或分子組裝，納米技術(shù)可構(gòu)建出新的納米功能器件或具有新生物效應(yīng)的納米材料，并在納米尺度上對物理、化學(xué)、材料和生命科學(xué)等提供新的研究視角和技術(shù)手段［10～13］。近年來，納米材料和醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，為解決生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大?


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