伴隨著迫在眉睫的抗生素抗藥性危機(jī)而來的是新型抗菌劑的研發(fā)失敗。窄譜抗菌劑可以特異性地根除目標(biāo)致病菌,從而減少對微生物群落的脫靶效應(yīng);然而窄譜抗菌劑制備困難,利潤前景較差,因此發(fā)展非常緩慢。光動力療法利用活性氧破壞細(xì)胞內(nèi)多種物質(zhì)而殺傷細(xì)胞,從而不容易引起細(xì)菌抗藥性;然而光動力療法具有兩個局限性:一是活性氧的壽命短,作用半徑有限;二是ROS不加選擇地殺死細(xì)菌,導(dǎo)致光動力療法本質(zhì)上是廣譜的。在此,我們對這兩種抗菌療法進(jìn)行簡要的綜述,并在他們的基礎(chǔ)上提出一種新型的窄譜抗菌劑制備方式,并驗證了制備方法的普適性,抗菌劑的窄譜活性及機(jī)理,具體研究內(nèi)容如下:1.帶相似電荷納米球?qū)η蚓倪x擇性吸附。我們首度發(fā)現(xiàn)帶相似電荷納米球可以選擇性靶向球菌。首先,通過帶相似電荷的納米球-細(xì)菌混合液的沉降實(shí)驗和相圖,我們發(fā)現(xiàn)納米球的加入會引起球菌混合液的相態(tài)變化,但是不引起桿菌混合液的相態(tài)變化。進(jìn)一步通過微觀的同步輻射軟X射線成像解釋這一現(xiàn)象,發(fā)現(xiàn)這是因為納米球能夠特異性吸附到各向同性的球菌表面而不吸附在各向異性的桿菌表面。而帶相似電荷的納米球一細(xì)菌的電荷和尺寸不對稱性導(dǎo)致了納米球?qū)η蚓倪x擇性吸附,是一種是受靜電相... 

【文章來源】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：73 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２?（ａ）抗藥性細(xì)菌感染死亡人數(shù)［９】

達(dá)兩年的時間內(nèi)腸道菌群組成的變化［２７］。那么在反復(fù)接觸抗生素的情況下，??微生物群甚至可能永遠(yuǎn)不會恢復(fù)其初始組成［２８］。微生物組的破壞會嚴(yán)重影響其??在眾多功能中的重要作用，包括：營養(yǎng)供應(yīng)，維生素生產(chǎn)以及對病原體的防護(hù)等??等，進(jìn)而危害人體健康，包括對傳染病的易感性增加［２９］，容易患上糖尿�。郏常眩莸�??多種代謝紊亂病癥［３１］，哮喘［３２］，腸易激綜合癥［３３］和免疫性疾病等［３４］。??因此，開發(fā)不會在非靶向病原體中產(chǎn)生抗藥性且不會引起宿主微生物組穩(wěn)態(tài)??失衡的窄譜抗菌劑（圖１．３ａ），是克服多藥耐藥性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）??細(xì)菌感染的一種有吸引力的方法。盡管對于危及生命的疾病如敗血癥或肺炎，此??類藥物可能無法代替廣譜抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療或及早的治療，但在鑒定出具體??癥狀和病原體后，轉(zhuǎn)向窄譜抗生素將是有益的。窄譜抗生素也可用于反復(fù)出現(xiàn)類??型的感染的長期治療，從而可以更好地減輕長期服用廣譜抗生素的副作用。相關(guān)??研宄者們也認(rèn)為未來將是窄譜抗菌劑的時代［３５，３６］（圖１．３?ｂ）。??ａ?ｂ??１５２５??ｔ）?蠢、ｊ??．．二＇１９５０??Ｍ？ｄ＞ｃｉＭｌ?ｄＨｍｉｉ？ｔｒｙ?＊ｒａ??Ｕ?？?Ｈｉｇｈ??｜＞?§?２?ｅ?ｃ?％?Ｒ？ｗｔＵｎｃ＊?ｅｆ？??？｜?＾?｜｜?Ｓ?＇－ｘ／?Ｉｆ?挪〇??泛＿￡?、?皮?？?Ｂ＞ｏ？ｄ?ＳＭＫｔｒｕｍ??？－?丨?Ｃｌ?？?Ｌｏｗ?ｓｕｃｃｅｓｓ??ｉ??／＇ｉｆ、、＼?ｅｒａ??＜‘?＼?ｊｆ?２０２５?？?Ｕｎｅｏｎ？ｅｎｔｉｏｎ？ｌ?ｄ？ｃｃｖ？ｒｙ??ｊ?Ｉ?？ｉｔ

?第一章緒論???１．２．２窄譜抗菌劑的開發(fā)??為開發(fā)對特定物種具有特異性的抗菌劑而采取的方法包括靶向目標(biāo)細(xì)菌特??異的蛋白質(zhì)和途徑，細(xì)菌素，對原有的廣譜抗菌劑（抗菌肽和核酸）的靶向修飾，??利用抗菌劑的形狀結(jié)構(gòu)選擇性和全細(xì)胞表型篩選等方式。下文舉例介紹一些通過??以上方法研宄獲得的用于對抗某些具有威脅性的病原體的窄譜抗菌劑。??１．靶向目標(biāo)細(xì)菌特異的蛋白質(zhì)和途徑??結(jié)核分枝桿菌感染全球約三分之一的人口導(dǎo)致結(jié)核�。郏常�，３９］。對于對藥物敏??感的結(jié)核病的治療，通常需要結(jié)合使用多種一線抗結(jié)核的窄譜和廣譜抗生素利福??平結(jié)合，而對于抗藥以及耐藥的結(jié)核病菌株治療，則需要結(jié)合更類型的廣譜抗生??素且治療周期可能持續(xù)兩年。這些漫長的治療時間代表病人將長時間服用抗生素??［４Ｑ］，無疑會對共生菌群產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。因此開發(fā)可能會減少對廣譜抗生素??依賴性的其他窄譜抗結(jié)核藥將特別有價值。??Ｎ?！?＾??ｉ?２?３?＜??０冰身４?Ａｔ〇Ｘ）??Ｏ??Ｓ?Ｂ?７??＾??８?售?１０??圖１．４對結(jié)核分枝桿菌具有窄譜抗菌活性的化合物［４１］??圖１．４顯示了對結(jié)核分枝桿菌具有窄譜抗菌活性的一系列化合物。例如己經(jīng)??用于治療耐多藥結(jié)核病的藥物－苯達(dá)喹啉（Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ）?ｔ４２］以及圖中的化合物５??能夠選擇性高耙向結(jié)核分枝桿菌中的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ＭｍｐＬ３，從而對分枝桿菌具??有窄譜抗菌效果［３８］。??２．細(xì)菌素??當(dāng)耐萬古霉素的糞腸球菌定居于腸道時，通常會通過口服萬古霉素和甲硝唑??進(jìn)行治療，而這樣治療的同時會消滅腸道共生細(xì)菌從而可能會導(dǎo)致機(jī)會致病菌艱??４??


本文編號：2922283