細胞內(nèi)環(huán)境失衡將導(dǎo)致細胞功能異常與疾病,如氧化應(yīng)激水平升高是腫瘤細胞的一個典型標(biāo)志.近年來,構(gòu)建針對腫瘤細胞內(nèi)源性氧化應(yīng)激響應(yīng)的高分子納米載體受到了廣泛關(guān)注,然而這些納米載體普遍存在對內(nèi)源性氧化應(yīng)激響應(yīng)靈敏度不足等問題.鑒于高濃度的氧化應(yīng)激可以直接誘導(dǎo)細胞死亡,利用高分子納米載體遞送活性氧產(chǎn)生劑或胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的抑制劑可以破環(huán)胞內(nèi)的氧化還原平衡,放大腫瘤細胞內(nèi)氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡.本文簡要介紹了利用不同策略構(gòu)建智能納米載體放大腫瘤細胞內(nèi)氧化應(yīng)激實現(xiàn)化學(xué)動力學(xué)療法.這一新興的治療手段不僅能夠直接殺滅腫瘤細胞,還可以與其他腫瘤治療策略(如化療)有機結(jié)合,提升抗腫瘤療效. 

【文章來源】：中國科學(xué):化學(xué). 2020年03期 第366-376頁 北大核心

【文章頁數(shù)】：11 頁

【部分圖文】：

促進腫瘤細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生和/或抑制細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)放大氧化應(yīng)激實現(xiàn)腫瘤治療(網(wǎng)絡(luò)版彩圖)

除化療藥物外,多種有機小分子能夠促進胞內(nèi)產(chǎn)生ROS.作為研究最廣泛的ROS產(chǎn)生劑之一:β-拉帕醌(Lapa)通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸鹽)(NAD(P)H)/醌氧化還原酶1(NQO1)酶的催化產(chǎn)生ROS[33].重要的是,NQO1在不同的癌細胞中選擇性過表達.與正常細胞相比,NQO1的濃度在癌細胞中可以提高5～100倍[47,48].因此,如果能夠?qū)apa精確地遞送到癌細胞中則有希望實現(xiàn)在腫瘤細胞中選擇性放大氧化應(yīng)激.如果進一步引入ROS敏感的聚前藥設(shè)計理念,則能夠?qū)崿F(xiàn)化療藥物釋放和氧化應(yīng)激循環(huán)放大,提升腫瘤治療效果.如Tang,Gao和Rao等[49]將Lapa和H2O2的響應(yīng)的阿霉素(DOX)前藥負載到嵌段聚合物膠束納米粒子中.當(dāng)膠束納米粒子被腫瘤細胞攝取后,Lapa在胞內(nèi)釋放提升腫瘤細胞氧化應(yīng)激,促進DOX前藥轉(zhuǎn)化為具有抗癌活性的DOX原藥.由于正常細胞中NQO1酶的含量低,能夠有效減少DOX前藥在正常細胞中被激活而產(chǎn)生的副作用.基于類似的設(shè)計思路,Zhao等[50]將Lapa和H2O2響應(yīng)的氮芥衍生物負載到膠束載體中,通過Lapa的控釋放大氧化應(yīng)激促進抗癌藥物氮芥的釋放,實現(xiàn)了CT和CDT協(xié)同治療.在上述的體系中,Lapa和前藥小分子通過物理包埋的方式負載到聚合物納米載體中.這種設(shè)計無法避免兩種小分子在不同時空釋放可能造成地不可預(yù)知的毒副作用.為了優(yōu)化這一設(shè)計,Ge等[51]制備了ROS敏感的聚前藥兩親分子(polyprodrug amphiphiles).在該設(shè)計中,CPT通過ROS敏感的縮硫酮鍵連接制備可聚合的單體(TCPT),進一步將Lapa負載到聚前藥兩親分子膠束中,該膠束納米粒子被細胞攝取后自發(fā)釋放物理負載的Lapa,提升胞內(nèi)氧化應(yīng)激;胞內(nèi)ROS濃度提升后,促進硫醚酮基元的氧化斷裂實現(xiàn)CPT原藥釋放上述過程以正反饋方法的方式實現(xiàn)循環(huán)放大,顯著提升胞內(nèi)氧化應(yīng)激和促進CPT原藥釋放,通過CT和CDT雙重作用高效殺滅腫瘤細胞(圖3).該策略雖然無法避免Lapa的不可控釋放,卻能夠有效減少CPT的提前釋放,在一定程度上降低副作用.

在上述的體系中,Lapa和前藥小分子通過物理包埋的方式負載到聚合物納米載體中.這種設(shè)計無法避免兩種小分子在不同時空釋放可能造成地不可預(yù)知的毒副作用.為了優(yōu)化這一設(shè)計,Ge等[51]制備了ROS敏感的聚前藥兩親分子(polyprodrug amphiphiles).在該設(shè)計中,CPT通過ROS敏感的縮硫酮鍵連接制備可聚合的單體(TCPT),進一步將Lapa負載到聚前藥兩親分子膠束中,該膠束納米粒子被細胞攝取后自發(fā)釋放物理負載的Lapa,提升胞內(nèi)氧化應(yīng)激;胞內(nèi)ROS濃度提升后,促進硫醚酮基元的氧化斷裂實現(xiàn)CPT原藥釋放上述過程以正反饋方法的方式實現(xiàn)循環(huán)放大,顯著提升胞內(nèi)氧化應(yīng)激和促進CPT原藥釋放,通過CT和CDT雙重作用高效殺滅腫瘤細胞(圖3).該策略雖然無法避免Lapa的不可控釋放,卻能夠有效減少CPT的提前釋放,在一定程度上降低副作用.將能夠產(chǎn)生ROS的分子與ROS響應(yīng)高分子進行結(jié)合,利用正反饋循環(huán)實現(xiàn)胞內(nèi)ROS水平提升的設(shè)計思路具有很好的拓展性,這一設(shè)計策略被用來構(gòu)筑多種ROS敏感的納米遞送載體.不同的高分子納米載體、化療藥物和ROS生成劑被用于提升CT/CDT治療效果[52].為了進一步提高腫瘤細胞的選擇性,一些能夠促進納米載體腫瘤組織靶向和細胞攝取的策略被整合到這些ROS響應(yīng)的體系中,如引入主動靶向和電荷反轉(zhuǎn)基元等[53].

【參考文獻】：
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