癌癥的發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢(shì),已成為威脅人類(lèi)生命健康的頭號(hào)殺手。臨床上常見(jiàn)的手術(shù)切除、化學(xué)藥物治療與放射線(xiàn)治療等方法雖然各具有一定的療效,但均會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生相應(yīng)的副作用。光治療作為一種新型的治療方法,主要是利用光活性材料與近紅外光相結(jié)合產(chǎn)生的光熱效應(yīng)（光熱治療,PTT）或光動(dòng)力效應(yīng)（光動(dòng)力治療,PDT）用以殺傷腫瘤細(xì)胞,具有侵害性小、毒性低、精確可操控及療效明顯等優(yōu)點(diǎn)。PTT或PDT在應(yīng)用過(guò)程中存在著不可避免的缺點(diǎn),PTT過(guò)程中產(chǎn)生的熱激效應(yīng)會(huì)降低治療效果,而PDT隨著腫瘤組織周?chē)鹾康南钠浏熜в蓮?qiáng)變?nèi)?將兩者相結(jié)合不僅可彌補(bǔ)各自的缺陷,同時(shí)可產(chǎn)生顯著地協(xié)同治療效果。將常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)與光治療相結(jié)合實(shí)現(xiàn)癌癥的“診療一體化”,可保證光治療的精準(zhǔn)監(jiān)控。目前,構(gòu)建的“診療一體化”探針多依賴(lài)于多組分復(fù)雜體系,具有制備過(guò)程繁瑣、結(jié)構(gòu)易坍塌、降解負(fù)擔(dān)重及組分間相互干擾等缺點(diǎn)。基于此,本論文設(shè)計(jì)了三種單一組分的低價(jià)態(tài)鉍基納米探針,用以構(gòu)筑多功能“診療一體化”納米平臺(tái),力求其同時(shí)兼?zhèn)淠[瘤醫(yī)學(xué)造影與光治療性能。為解決傳統(tǒng)單一探針難以同時(shí)兼顧治療與成像的問(wèn)題,利用溶劑熱法成功構(gòu)建了同時(shí)兼?zhèn)銹TT... 

【文章來(lái)源】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)黑龍江省 211工程院校 985工程院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

VNPBs納米片的光聲成像性質(zhì)[19]

目前,研究人員已經(jīng)制備出有機(jī)與無(wú)機(jī)的光熱納米材料。其中,有機(jī)光熱納米材料主要是一類(lèi)有機(jī)聚合物與有機(jī)小分子染料等,包括聚多巴胺、聚吡咯以及吲哚菁綠(ICG)等,這些有機(jī)光熱納米材料的功能比較單一、生物降解困難以及光漂白性嚴(yán)重等缺陷使其在臨床上難以應(yīng)用[41-43]。無(wú)機(jī)光熱納米材料主要包含碳納米材料(包括碳量子點(diǎn)、碳納米管以及石墨烯等)、貴金屬納米材料(包括Au、Ag、Pt以及Pd等不同形貌的金屬材料)、無(wú)機(jī)半導(dǎo)體納米材料(包括鎢青銅系列、W18O49、WS2、CuS、Tl2S、Bi2S3以及Bi2Se3等)、MXene納米材料(包括TiC以及Mo2C等)、氧缺陷型納米材料(包括WO3-x、MoO3-x、TiO2-x以及Cu2-xSe等)以及不同形貌結(jié)構(gòu)的黑磷納米材料等[44-49]。與有機(jī)光熱納米材料相比,無(wú)機(jī)光熱納米材料因其擁有較強(qiáng)的光學(xué)吸收性能以及可用于多重造影等優(yōu)點(diǎn)在臨床的應(yīng)用方面具有廣闊的前景。研究表明,金納米材料的不同形貌(納米棒、納米籠以及納米球等)會(huì)影響光學(xué)吸收的位置與性能,從而影響光熱轉(zhuǎn)化效率[50]。2016年,Cheng等人[51]設(shè)計(jì)了一種尺寸為~20.5 nm的金納米粒子,并在其表面引入了光敏感的交聯(lián)基團(tuán),在405 nm激光誘導(dǎo)下能夠可控的選擇性聚集并團(tuán)聚在腫瘤組織/細(xì)胞內(nèi)形成有強(qiáng)近紅外吸收的大尺寸金納米聚集體,利用該策略增強(qiáng)了腫瘤的PTT效果并提高了PA成像性能,405 nm激光介導(dǎo)的納米粒子發(fā)生團(tuán)聚的方法有望應(yīng)用在其它納米材料系體系中。眾所周知,高爾基體是腫瘤組織/細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)加工、修飾以及運(yùn)輸?shù)膱?chǎng)所,在細(xì)胞的各項(xiàng)活動(dòng)中扮演著重要的角色。因此,研究高爾基體靶向的PTT在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要的價(jià)值。2017年,Xue等人[52]對(duì)花菁染料的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改裝,設(shè)計(jì)并制備了一種pH響應(yīng)的有機(jī)光熱納米材料,最后通過(guò)BSA的修飾構(gòu)建了pH敏感且高爾基體靶向的納米復(fù)合材料體系(BSA-pH-PTT),該體系在pH=7.2的弱堿性條件下在可見(jiàn)光區(qū)有吸收,而在pH=5.0-6.5的弱酸性條件下由于增大了共軛體系,使其光學(xué)吸收出現(xiàn)在近紅外區(qū)。腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞具有更加肥大與彌散的高爾基體,因此,BSA-pH-PTT納米復(fù)合材料體系可以有效的富集在腫瘤細(xì)胞內(nèi),并被高爾基體的弱酸性環(huán)境所觸發(fā),從而將吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能,實(shí)現(xiàn)了腫瘤的有效消融,但是目前高爾基體靶向的機(jī)理尚不明確。三陰乳腺癌具有高侵襲性與高惡性,到目前為止仍沒(méi)有十分奏效的特異性靶向治療方法,具有低副作用的PTT也許能解決三陰乳腺癌這一惡性腫瘤。2018年,Mei團(tuán)隊(duì)[53]以具有光熱轉(zhuǎn)換性能的碳納米管作為藥物載體,載入有機(jī)硒小分子化學(xué)藥物,并在其表面修飾具有特異性的靶向化合物多肽,隨后在外面包覆具有pH敏感的三嵌段聚合物(PEG-PEI-TA),利用PEG-PEI-TA酸不穩(wěn)定的β-羧酸基團(tuán)進(jìn)行可逆地修飾氨基,最后合成了具有表面電荷翻轉(zhuǎn)性能的碳納米管體系,利用腫瘤微環(huán)境的弱酸性條件使得納米材料更易進(jìn)入細(xì)胞并富集,從而增強(qiáng)了三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)協(xié)同治療。隨著無(wú)機(jī)納米材料的迅猛發(fā)展,其被用作光熱劑也得到了研究人員的密切關(guān)注,尤其是無(wú)機(jī)半導(dǎo)體納米材料應(yīng)用的最多。2019年,Geng等人[54]基于骨肉瘤的特性,利用水熱合成法制備了帶正點(diǎn)的碳納米點(diǎn),并通過(guò)靜電吸附原理吸附上帶負(fù)電的WS2納米片,最終形成了碳納米點(diǎn)-WS2異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)(圖1-2),在第二生物窗口具有增強(qiáng)的光學(xué)吸收性能,在低功率密度條件下實(shí)現(xiàn)了骨肉瘤的完全消融,避免了傳統(tǒng)治療方法所引起的骨骼缺陷。綜上所述,雖然有機(jī)與無(wú)機(jī)納米材料不斷被合成出來(lái),但報(bào)道的光熱劑存在著合成過(guò)程復(fù)雜、難降解以及缺少成像技術(shù)等缺陷。因此,設(shè)計(jì)并制備出多功能的單一物種光熱材料為“診療一體化”體系提供了新的方向。

目前,用于PDT常見(jiàn)的光敏劑主要包含卟啉及其衍生物、花菁染料(包括IR780、IR820、ICG以及IR783的碘化衍生物等)、酞菁類(lèi)衍生物(包括硅萘酞菁、酞菁鋅以及四羧基鋁酞菁等)、卟酚類(lèi)(包括二氫卟吩e6等)、氟硼二吡咯衍生物、亞甲基藍(lán)、碳納米材料(包括碳納米管、氧化石墨烯以及富勒烯等)、金納米結(jié)構(gòu)(包括納米籠、納米棒以及納米海膽等)、無(wú)機(jī)半導(dǎo)體材料(包括鎢青銅系列、CuS、W18O49、WC、黑色TiO2-x以及MoO3-x等)以及堿式碳酸銅等[57-66]。盡管有機(jī)光敏劑在PDT方面取得了不小的進(jìn)步,但其光穩(wěn)定性差以及光學(xué)吸收特性主要集中在短波長(zhǎng)等問(wèn)題對(duì)于臨床應(yīng)用造成了不可逾越的障礙。與有機(jī)光敏劑相比,無(wú)機(jī)光敏劑因其具有抗光漂白性強(qiáng)、光穩(wěn)定性好以及在近紅外區(qū)具有較強(qiáng)光學(xué)吸收等優(yōu)點(diǎn)拓寬了其在PDT中的應(yīng)用。近些年,許多無(wú)機(jī)納米材料用作光敏劑的報(bào)道應(yīng)運(yùn)而生。2016年,Zhuang團(tuán)隊(duì)[67]以DNA的折紙載體為載藥系統(tǒng),將具有雙光子吸收能力的成像劑與有機(jī)光敏劑分子BMEPC通過(guò)靜電吸附作用裝載至DNA折紙載體中,形成的復(fù)合物在DNA折紙的空間限制下保護(hù)了BMEPC光敏劑的光反應(yīng)活性,BMEPC光敏劑可以被雙光子近紅外光所充分激發(fā),從而克服了傳統(tǒng)有機(jī)光敏劑穿透能力差的障礙。BMEPC光敏劑不受腫瘤組織周?chē)鹾康挠绊?其可以通過(guò)I型光動(dòng)力作用機(jī)理生成ROS來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,從而在細(xì)胞水平上實(shí)現(xiàn)成像和PDT的雙重功能。在光治療過(guò)程中,有機(jī)光敏劑吸收波長(zhǎng)短以及光漂白等難題成為光治療領(lǐng)域中研究的重點(diǎn)問(wèn)題。2017年,He等人[61]將兩親性的納米聚合物與氟硼二吡咯衍生物(Bodipy)組裝成納米囊泡,Bodipy利用π-π堆積作用有序的排列在納米囊泡疏水膜中,從而使得其最大吸收峰從660 nm的可見(jiàn)區(qū)紅移至760 nm的近紅外區(qū)。在660 nm可見(jiàn)激光作用下,納米囊泡通過(guò)生成的ROS誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生損傷,從而實(shí)現(xiàn)PDT效應(yīng),而在785 nm的近紅外激光作用下,納米囊泡則利用光熱效應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生壞死,從而實(shí)現(xiàn)了高效的PTT/PDT協(xié)同治療,不僅提高了納米囊泡對(duì)光的穿透能力,而且也避免了常見(jiàn)的有機(jī)光敏劑易漂白的現(xiàn)象。傳統(tǒng)PDT常用的紫外光或可見(jiàn)光光源對(duì)生物組織的穿透能力十分有限,無(wú)法對(duì)深部腫瘤進(jìn)行治療,而上轉(zhuǎn)換納米粒子可以被生物組織穿透能力更強(qiáng)的近紅外光源所激發(fā)并發(fā)射出可見(jiàn)光,從而激發(fā)了光敏劑,解決了紫外光或可見(jiàn)光光源穿透性差的問(wèn)題。對(duì)此,2018年,Li等人[68]利用上轉(zhuǎn)換納米粒子與pH響應(yīng)的光敏劑分子設(shè)計(jì)并組裝成腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的納米復(fù)合物(圖1-3)。該納米復(fù)合物在pH=~7.4的正常生理?xiàng)l件下,表面呈現(xiàn)負(fù)電,光敏劑分子聚集在納米復(fù)合物中而失去光活性;當(dāng)納米復(fù)合物被攝取至細(xì)胞中并在pH=~6.5的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)下,表面由負(fù)電變?yōu)檎?使其更容易進(jìn)入帶負(fù)電的細(xì)胞膜,進(jìn)而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中;與此同時(shí),由于納米復(fù)合物內(nèi)部增強(qiáng)的靜電斥力使其在微酸性環(huán)境中膨脹變大,增大了光敏劑分子之間的距離,最終使得光敏劑分子恢復(fù)了光活性;最后在pH=~5.5的腫瘤細(xì)胞中納米復(fù)合物徹底崩塌,并在近紅外光的照射下上轉(zhuǎn)換納米粒子發(fā)射出的可見(jiàn)光激活了光敏劑分子產(chǎn)生ROS,最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡,實(shí)現(xiàn)了上轉(zhuǎn)換納米粒子發(fā)光指導(dǎo)的深部腫瘤PDT�；诮饘�-有機(jī)框架(MOFs)材料的擴(kuò)展,利用共價(jià)鍵構(gòu)建的共價(jià)有機(jī)框架(COFs)材料不僅繼承了MOFs材料易修飾與大孔徑等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)表現(xiàn)出更佳的生物相容性。然而,設(shè)計(jì)并合成出納米尺寸的COFs材料用于PDT的文獻(xiàn)目前鮮有報(bào)道。2019年,Guan團(tuán)隊(duì)[69]在室溫并且無(wú)需氮?dú)獗Ｗo(hù)下合成了尺寸為~140 nm的COFs納米材料,并利用COFs固有的孔道與“鍵合缺陷功能化”優(yōu)異性質(zhì)將萘酞菁光熱劑與卟啉光敏劑修飾在其表面,實(shí)現(xiàn)了光熱與光動(dòng)力性能在COFs材料上的統(tǒng)一。


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