納米生物學(xué)的迅速發(fā)展促進(jìn)了可用作納米藥物的多種形貌組成各異的納米材料體系制備。介孔二氧化硅納米粒子由于其大的比表面積、高的孔容、均勻可調(diào)的孔徑、易于化學(xué)改性的內(nèi)外表面、優(yōu)異的熱/化學(xué)穩(wěn)定性及良好的生物安全性等優(yōu)勢(shì),被廣泛用于載藥、生物成像、生物傳感及癌癥的協(xié)同治療等研究領(lǐng)域。然而,由于其固有的惰性-Si-O-Si-骨架使它在生理環(huán)境中很難降解。MSNs較差的降解性容易造成納米粒子在體內(nèi)沉積,從而造成潛在毒性。因此,MSNs降解性問題成為制約其向臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸之一。為了解決這一問題,本文提出了針對(duì)氧化硅骨架的原位還原法、有機(jī)無機(jī)雜化、金屬離子摻雜等三種策略來調(diào)控MSNs降解性,同時(shí)賦予氧化硅基納米載體多功能化。所開展的研究工作概述如下:1.通過“鈉熱還原法”改善MSNs基納米載體的生物降解性提出通過“鈉熱還原反應(yīng)”的方法奪取MSNs骨架中的部分氧原子來改善MSNs骨架降解性的新方法。所制備得到的納米顆粒含有部分硅量子點(diǎn),具有比傳統(tǒng)MSNs更高的硅氧比和更多的結(jié)構(gòu)缺陷,使氧化硅骨架更易被降解。通過這種方法獲得的Si-MSNs仍然保持了原來MSNs具有的介孔結(jié)構(gòu),使其具有很好的藥物負(fù)載和運(yùn)輸能力。2.通過“有機(jī)無機(jī)雜化”的方法調(diào)控MSNs基納米載體的生物降解性(1)針對(duì)介孔有機(jī)硅納米顆粒的形貌調(diào)控及其由還原性響應(yīng)生物可降解性引起的藥物輸運(yùn)特性研究通過在骨架中嵌入具有生理活性的硫醚基團(tuán),成功制備了一系列納米結(jié)構(gòu)、組分及形貌可調(diào)控的單分散有機(jī)無機(jī)雜化的納米粒子(MONs),并可以實(shí)現(xiàn)其批量化制備。由于雙硫鍵在骨架中的成功嵌入,制備得到的粒徑小于50 nm的MONs呈現(xiàn)出還原性響應(yīng)型降解特性,其降解速率顯著高于傳統(tǒng)的骨架中只有-Si-O-Si-鍵的MSNs。此類MONs在還原性環(huán)境下響應(yīng)型降解特性使其負(fù)載的化療藥物可以在腫瘤區(qū)域還原性微環(huán)境響應(yīng)下快速釋放,實(shí)現(xiàn)了腫瘤區(qū)域特異性的藥物輸運(yùn),可以有效提高化療藥物的腫瘤抑制率。此外因其易于批量制備,且形貌、尺寸及組成等參數(shù)可調(diào)控性,加之具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)降解特性和高的藥物運(yùn)載性能,這類載體顯示了良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。(2)生物可降解有機(jī)硅納米顆粒負(fù)載血紅素用于高效腫瘤治療及其誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡機(jī)制研究無需抗癌藥物,針對(duì)具有空腔結(jié)構(gòu)的有機(jī)硅納米顆粒(HMONs),設(shè)計(jì)制備了血紅素和葡萄糖氧化酶共負(fù)載的HMONs體系用于誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡的腫瘤治療研究。該納米體系誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡機(jī)制主要是基于鐵依賴型的ROS增加所致,其產(chǎn)生需要兩步連鎖催化過程:1)葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化產(chǎn)生過氧化氫;2)血紅素催化過氧化氫發(fā)生芬頓反應(yīng)生成羥基自由基。經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí),該納米體系具有很好的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。3.通過“金屬離子摻雜”的方法改善MSNs基納米載體的生物降解性并賦予其多功能性(1)“錳析出”策略制備腫瘤微環(huán)境響應(yīng)降解型納米診療劑提出了一種新的“金屬離子摻雜”策略,通過簡(jiǎn)單的金屬離子在介孔氧化硅骨架中的摻雜制備了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型,且具有診療功能的無機(jī)介孔氧化硅基納米粒子。在腫瘤區(qū)域微環(huán)境條件下,Mn-HMSNs骨架中的“錳析出”使顆粒結(jié)構(gòu)迅速崩塌瓦解,加速了材料骨架中-Si-O-Si-鍵的斷裂。Mn-HMSNs在腫瘤區(qū)域弱酸性和還原性條件下的迅速降解,同時(shí)促進(jìn)了其負(fù)載的抗癌藥物在腫瘤區(qū)域的快速釋放和由析出的錳離子導(dǎo)致的T1加權(quán)型的MRI成像。采用聚乙二醇修飾后的Mn-HMSNs負(fù)載抗癌藥物獲得了高的腫瘤抑制率,經(jīng)過系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該材料在小鼠體內(nèi)具有良好的生物相容性。金屬離子摻雜的策略為降解性差的無機(jī)納米載體的降解性改善提供了普適性方案。(2)鎂離子摻雜的氧化硅基納米載體用于鎂離子特異性響應(yīng)的藥物控釋為了解決MSNs的降解性及藥物在到達(dá)病灶前的泄露問題,我們通過骨架重構(gòu)的策略使MSNs基納米載體同時(shí)獲得了良好的生物降解性和藥物控釋能力。通過簡(jiǎn)單的鎂離子摻雜形式,用溶解-再生長(zhǎng)方法實(shí)現(xiàn)了MSNs的骨架重構(gòu),得到了易于降解的鎂硅酸鹽納米顆粒。這種鎂硅酸鹽納米粒子在腫瘤微酸性環(huán)境下響應(yīng)性釋放鎂離子并發(fā)生結(jié)構(gòu)坍塌降解。釋放出的鎂離子可以激活修飾在HMMSNs表面的鎂離子特異性響應(yīng)的DNA酶,切斷由RNA鏈接的藥物控釋開關(guān),從而加快擔(dān)載藥物的快速釋放。這種生物可降解的智能型HMMSNs可以有效增強(qiáng)化療藥物的治療療效。系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了材料的良好生物相容性,材料的降解產(chǎn)物可以通過尿液和糞便排出體外,顯示了其臨床轉(zhuǎn)化潛力。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;TQ460.1
【部分圖文】：

介孔氧化硅基納米藥物載體生物降解性調(diào)控與性能研究順鉑脂質(zhì)體）已被批準(zhǔn)在國外上市，但是因?yàn)槠錈岱�(wěn)定性天然高分子主要指從生物體內(nèi)提取出來的天然有機(jī)物，這異的生物安全性的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，然而藥物包封率低、熱穩(wěn)定其實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。[30]相比于有機(jī)質(zhì)納米藥藥物載體展現(xiàn)出結(jié)構(gòu)易于調(diào)控、易于修飾、高的熱/化學(xué)穩(wěn)性、高的藥物負(fù)載率等多重優(yōu)勢(shì)。[9, 37]

達(dá)到 MSNs 藥物載體主動(dòng)靶向病灶的目的，與此同時(shí)，受實(shí)體瘤 EPR 效應(yīng)影響，MSNs 載體可通過被動(dòng)靶向作用有效在腫瘤區(qū)域富集，從而達(dá)到靶向給藥的目的。Vallet-Reg ′教授等人利用 DNA 序列堿基互補(bǔ)配對(duì)原則將超磁納米晶（氧化鐵納米顆粒）修飾在 MSNs 孔道表面作為藥物控釋開關(guān)，在交變磁場(chǎng)作用下，產(chǎn)生磁熱效應(yīng)溫度升高（可達(dá) 42-47℃）使得 DNA 鏈斷裂從而打開藥物控釋開關(guān)使介孔孔道中的藥物得以釋放，由于 DNA 序列受磁熱影響可以被動(dòng)達(dá)到一種“打開-關(guān)閉”藥物開關(guān)的可逆過程，使 MSNs 被設(shè)計(jì)為一種智能的納米藥物載體（如圖 1.2 a）。[86]無獨(dú)有偶，如圖 1.2 b 所示，Victor S.-Y. Lin 等人利用在還原性環(huán)境下可響應(yīng)型斷裂的雙硫鍵連接 Fe3O4納米顆粒作為藥物控釋開關(guān)，在有外加磁場(chǎng)存在的情況下，該 MSNs 體系在細(xì)胞內(nèi)還原性物質(zhì)作用下，可響應(yīng)性地?cái)嚅_雙硫鍵打開藥物控釋開關(guān)，實(shí)現(xiàn)藥物控釋。[44]

SNs 表面修飾一些主動(dòng)靶向癌細(xì)胞細(xì)胞膜過表達(dá)某種等）可以賦予 MSNs 納米藥物載體主動(dòng)靶向的性能。作中，通過設(shè)計(jì)合成 TAT 修飾的 MSNs 實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)化硅基生物成像探針SNs 易于調(diào)控的形貌、容易實(shí)現(xiàn)表面修飾和摻雜改性等飾、核殼結(jié)構(gòu)內(nèi)部包覆、組成摻雜及孔道負(fù)載等方式 MSNs 結(jié)合，從而賦予 MSNs 多功能化。因此，通過納米顆粒或基團(tuán)與 MSNs 結(jié)合可以使其作為多種生磁成像（MRI）、[61-63, 65]電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（C射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET 成像）、[91-93]超聲成像（A）、[98, 99]熒光成像（FUL）[100-102]等（圖 1.3）。

本文編號(hào)：2893485