發(fā)布時(shí)間：2020-11-17 04:42

　　 經(jīng)皮給藥是一種非侵入性的給藥途徑,具有其他給藥途徑不具備的一些優(yōu)點(diǎn),如能避免首過(guò)效應(yīng)、可隨時(shí)中斷給藥等,但角質(zhì)層和緊密連接的存在是經(jīng)皮給藥的最大障礙。醇質(zhì)體(ES)作為一種新型的脂質(zhì)類(lèi)載體,是一種含有高濃度的醇類(lèi)(乙醇、丙二醇或異丙醇或其混合物)脂質(zhì)體。冰片作為一種小分子脂溶性單萜類(lèi)物質(zhì),已被驗(yàn)證其能夠促進(jìn)藥物通過(guò)生物屏障。本研究選用秋水仙堿(COL)作為模型藥,制備冰片物理修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體(COL-bpES),并針對(duì)其易揮發(fā)、穩(wěn)定性差的特點(diǎn)通過(guò)制備丁二酸酐作為連接臂連接二油�；字Ｒ掖及�(DOPE)和冰片(BO)制備冰片化學(xué)修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體(COL-bcES),從體外擴(kuò)散、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)多方面比較物理修飾和化學(xué)修飾的效果,并考察修飾后的促滲效果。COL-ES工藝的建立:以粒徑為考察指標(biāo),確定最佳制備工藝為超聲注入-探頭超聲法,使用該工藝制備的COL-ES平均粒徑為70.23±2.34 nm,平均Zeta電位為2.02±0.16mV。透射電鏡和掃描電鏡下所制備COL-ES為多層囊泡結(jié)構(gòu),封閉球體。冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體的構(gòu)建:通過(guò)簡(jiǎn)單混合制備COL-bpES,通過(guò)酰胺化反應(yīng)和酯化反應(yīng)合成BO-DOPE,經(jīng)MS和1H-NMR及13C-NMR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。使用BO-DOPE制備COL-bcES。體外擴(kuò)散評(píng)價(jià):采用雙室擴(kuò)散池評(píng)價(jià)醇質(zhì)體的經(jīng)皮擴(kuò)散效果。48小時(shí)后COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的滲透速率分別是秋水仙堿乙醇水溶液的5.47、5.13、4.08 倍,單位面積累積滲透量分別是 110.28±5.31、103.52±4.80、82.34±5.82μg·cm-2。體內(nèi)評(píng)價(jià):藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果表明COL-bcES、COL-bpES和COL-ES的Tmax為3.00±0.00、2.60±0.55和3.00±0.00 h,AUC0-∞分別為161.69±38.29、147.91±27.26和130.70 ± 16.62ng/mL;制備大鼠急性痛風(fēng)模型,通過(guò)給藥前和給藥72h后膝關(guān)節(jié)周長(zhǎng)變化和炎癥因子變化證明COL-bcES相比于秋水仙堿乙醇水溶液能夠明顯增強(qiáng)秋水仙堿的藥效�？偨Y(jié):本課題研究結(jié)果提示醇質(zhì)體經(jīng)冰片修飾后具有良好的經(jīng)皮滲透和治療效果,提供了一種較好的經(jīng)皮給藥的遞釋系統(tǒng)。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R943;TB383.1
【部分圖文】：

??２．２．粒徑和Ｚｅｔａ電位的測(cè)定??按照“２．１．”項(xiàng)確定的制備工藝制備三批ＣＯＬ－ＥＳ，用純凈水按體積比為１：１稀??釋后，分別精密量�。欤恚逃诹綔y(cè)定樣品池和電位測(cè)定樣品池中。使用Ｎａｎｏ?ＺＳＰ??系列激光散射粒度儀測(cè)定其粒徑和Ｚｅｔａ電位。并在室溫下放置７天，考察醇質(zhì)體穩(wěn)??定性。??２．３．形態(tài)觀(guān)察??吸取制備的ＣＯＬ－ＥＳ溶液少許滴于有支持膜的銅網(wǎng)上，用濾紙吸銅網(wǎng)邊緣多余??液體，待稍干后，采用透射電鏡和掃描電鏡觀(guān)察樣品形態(tài)。??３．結(jié)果與討論??３．１．制備工藝的確定??以粒徑為考察指標(biāo)，根據(jù)圖５可以看出，采用磁力攪拌法制備的空白醇質(zhì)體粒??徑在２８０－３２０?ｎｍ之間，隨著攪拌速度的增加，粒徑有所降低；而攪拌時(shí)間對(duì)粒徑的??影響較小，且無(wú)明顯的規(guī)律。整體粒徑遠(yuǎn)大于文獻(xiàn)報(bào)道的粒徑大小。結(jié)合脂質(zhì)體的??制備方法，嘗試采用注入超聲法制備秋水仙堿醇質(zhì)體，比較兩種制備方法對(duì)粒徑和??電位的影響。并考察超聲功率和超聲時(shí)間對(duì)粒徑的影響。??＊??

ａ?ｂ??圖６超聲功率、時(shí)間對(duì)粒徑的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?６．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：超聲功率對(duì)粒徑的影響；ｂ：在２５０?Ｗ下超聲時(shí)間對(duì)粒徑的影響??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超聲注入法所制備的樣品整體Ｐｄｌ偏大，因此考慮増加冰浴探頭超聲，??比較效果。并考察探頭超聲功率和時(shí)間對(duì)粒徑的影響。結(jié)果如圖７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??�。椋欤欤欤欤�?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??

ｗｉｔｈ?２５０?Ｗ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??由于使用超聲注入法所制備的樣品整體Ｐｄｌ偏大，因此考慮増加冰浴探頭超聲，??比較效果。并考察探頭超聲功率和時(shí)間對(duì)粒徑的影響。結(jié)果如圖７。??１５０－１?２００－??｜?ｌｏｏ－?ｍ?１〇〇?１１５°－?ｍ?１??�。椋欤欤欤欤�?ｌ｜ｉｉｌ??ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ／Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ／ｍｉｎ??ａ?ｂ??圖７探頭超聲功率、時(shí)間對(duì)粒徑的影響??Ｆｉｇｕｒｅ?７．?Ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ａｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ??ａ：探頭超聲功率對(duì)粒徑的影響；ｂ：在探頭超聲１５０?Ｗ下時(shí)間對(duì)粒徑的影響??ａ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ?ｏｎ?ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ；?ｂ：?ｔｈｅ?ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｔｉｍｅ?ｏｎ??ｐａｒｔｉｃｌｅ?ｓｉｚｅ?ｗｉｔｈ?１５０?Ｗ?ｐｒｏｂｅ?ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ?ｐｏｗｅｒ??最終，確定最優(yōu)的工藝條件為注入超聲－冰浴探頭超聲法，在密閉條件下向脂質(zhì)??的乙醇溶液中注入純化水，２５０?Ｗ下超聲１５?ｍｉｎ，２５?°Ｃ，并將得到的液體于４?°Ｃ下??探頭超聲５?ｍｉｎ?（１５０?Ｗ）?
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2887100