近年來,刺激響應(yīng)性納米藥物遞送載體得到了廣泛的關(guān)注與發(fā)展。其中,pH響應(yīng)納米藥物載體是研究最為廣泛的一類納米載體。而pH響應(yīng)納米藥物載體的設(shè)計(jì)關(guān)鍵在于找到一個(gè)窄的恰當(dāng)?shù)膒H響應(yīng)窗口的聚合物,以實(shí)現(xiàn)納米載體對(duì)腫瘤部位梯度弱酸環(huán)境的響應(yīng)。聚N-(2-羥乙基)六亞甲二胺甲基丙烯酸乙酯(PAEMA)的p Ka介于pH 6.5到pH 6.7之間,恰好介于腫瘤細(xì)胞外環(huán)境(pH=6.5-6.8),具有設(shè)計(jì)pH響應(yīng)納米載體理想的pH窗口。因此,本文基于可降解材料聚乙二醇/聚己內(nèi)酯嵌段共聚物(PEG/PCL)和pH響應(yīng)聚合物PAEMA,研究含聚陽離子的疏水內(nèi)核的結(jié)構(gòu)對(duì)藥物遞送納米載體的影響。本文首先通過開環(huán)聚合反應(yīng)(ROP)和可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合反應(yīng)制備了聚乙二醇單甲醚-b-聚ε-己內(nèi)酯-b-聚N-(2-羥乙基)六亞甲二胺甲基丙烯酸乙酯(m PEG113-b-PCLx-b-PAEMAy,PELAz)三嵌段共聚物;采用納米沉淀技術(shù)分別制備PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx納米粒以及負(fù)載CUR的PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx納米粒;研究了PAEMA鏈段長(zhǎng)度、制備納米粒的pH值對(duì)PELAz納米粒的基本特性、藥物釋放、細(xì)胞攝取和細(xì)胞毒性的影響;實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,正常生理?xiàng)l件下(pH=7.4),PELAz NPs-pH7.4和PELA4NPs-pHx納米粒形貌結(jié)構(gòu)密實(shí),粒徑在90-100 nm之間,隨著pH值的降低,PELAz NPs-pH7.4和PELA4 NPs-pHx納米粒的粒徑和電位開始明顯增大,并呈現(xiàn)正電性;另外,在pH 6.5條件下制備的負(fù)載CUR的PELA4 NPs-pH6.5納米粒能夠明顯增強(qiáng)HepG-2細(xì)胞的胞吞能力和CUR的細(xì)胞毒性。本文還采用開環(huán)聚合反應(yīng)(ROP)和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)(ATRP)制備了pH響應(yīng)的嵌段-接枝聚合物,即m PEG113-b-(PCL23-g-PAEMA48)(PEBA4);采用納米沉淀技術(shù)在pH 6.5條件下制備PEBA4 NPs-pH6.5納米粒;并與PELA4NPs-pH6.5納米粒對(duì)比,研究了支鏈結(jié)構(gòu)對(duì)PEBA4 NPs-pH6.5納米粒的特性、藥物釋放細(xì)胞攝取以及細(xì)胞毒性的影響。結(jié)果表明,與PELA4 NPs-pH6.5納米粒相比,正常生理?xiàng)l件下(pH=7.4),PEBA4 NPs-pH6.5納米粒同樣是粒徑在100nm左右的緊密球形結(jié)構(gòu),但隨著pH值的降低,PEBA4 NPs-pH6.5納米粒的膨脹速率更快;同時(shí),負(fù)載CUR的PEBA4 NPs-pH6.5納米�？梢赃M(jìn)一步增強(qiáng)CUR對(duì)HepG-2細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
【學(xué)位單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TQ460.1;TB383.1
【部分圖文】：

抗腫瘤納米藥物載體為目前癌癥全身治療最有效的手段，傳統(tǒng)化療，是通過使用化學(xué)藥胞的，和手術(shù)治療、放射治療并稱為癌癥治療的三大手段[15]。但化避免的問題：首先，大多數(shù)抗癌藥物有著較強(qiáng)的疏水性，導(dǎo)致其進(jìn)迅速清除出體外，在體內(nèi)的停留時(shí)間較短[16, 17]；其次，如圖 2-1 所一般通過靜脈注射進(jìn)行給藥，在靜脈注射后數(shù)分鐘，抗癌藥物通過在體內(nèi)呈現(xiàn)出快速全身分布的特性，抗癌藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)造成脫發(fā)、惡心、粘膜刺激、疲勞等諸多問題[4, 18]；另外，長(zhǎng)期的癌細(xì)胞的耐藥性變異，影響治療效果，甚至導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)[19, 20]。上這些缺點(diǎn)，有效殺死癌細(xì)胞而不傷及健康組織細(xì)胞，并預(yù)防或防是改進(jìn)傳統(tǒng)化療方式，進(jìn)行革命性創(chuàng)新的方向。

圖 2-2 納米粒在體內(nèi)的遞送過程Figure 2-2 Odyssey of a cancer nanoparticle: From injection site of action2.1.3 納米藥物載體的材料選擇納米粒是實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物納米化的重要載體。納米粒種類繁多，根據(jù)型可分為無機(jī)納米載體和聚合物納米載體[39, 40]。無機(jī)納米載體主要包括粒、氧化物納米粒、硅納米粒以及量子點(diǎn)等[41-44]。聚合物納米載體主要指親性聚合物通過疏水作用、氫鍵等非共價(jià)鍵自組裝形成的納米粒[45]。相比納米載體，聚合物材料具有更多的種類和優(yōu)點(diǎn)， 在納米藥物載體中占有位。1975 年，Ringsdorf 首次把聚合物材料與納米藥物載體相結(jié)合，用于療性藥物[46]。自此，諸多聚合物納米載體應(yīng)運(yùn)而生。聚合物納米藥物載體下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)[47, 48]：（1）聚合物材料具有更好的生物相容性；

圖 2-3 刺激響應(yīng)材料的不同環(huán)境響應(yīng)引發(fā)藥物在腫瘤細(xì)胞中的釋放Figure 2-3 Different environment response trigger drug-release from appropriately respomaterials in tumor cells（1）溫度響應(yīng)型納米粒溫度響應(yīng)納米粒是由溫敏性聚合物制備而成的。溫敏性聚合物是指聚料性質(zhì)的改變對(duì)溫度敏感響應(yīng)，此類聚合物通常會(huì)有一個(gè)臨界溶解溫度（C在 CST 附近，溫敏聚合物在溶液中會(huì)經(jīng)歷一個(gè)相轉(zhuǎn)變過程[65]：當(dāng)高于某時(shí)聚合物是水溶性的，但是當(dāng)溫度低于此溫度時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘�，這種之為聚合物具有高臨界溶解溫度（UCST）[66]；反之，則聚合物具有低臨溫度（LCST）[67]。研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)輕度發(fā)熱具有敏感性，即輕度發(fā)熱43 °C）會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的生理過程，包括改變受體的表達(dá)、微管的破壞以DNA 的修復(fù)和合成[68]。因此，理想的溫度響應(yīng)納米粒在正常體溫（37°C穩(wěn)定儲(chǔ)存其負(fù)載的藥物，而在外部熱源（近紅外及超聲等）對(duì)腫瘤進(jìn)行局后，納米粒產(chǎn)生不穩(wěn)定性，從而實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放、降低毒副作用以及提
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