發(fā)布時(shí)間：2020-11-11 21:00

　　 精準(zhǔn)的治療依賴于精確的臨床診斷及精細(xì)的治療方法等技術(shù)創(chuàng)新,然而目前對(duì)包括組織修復(fù)、腫瘤治療等疾病治療方式的相關(guān)機(jī)制均缺乏準(zhǔn)確、清晰認(rèn)識(shí),迫切需要微創(chuàng)或者無(wú)創(chuàng)探針技術(shù)及治療技術(shù)的創(chuàng)新,尤其是對(duì)多模態(tài)顯影及診療一體化的生物醫(yī)用納米材料和技術(shù)的創(chuàng)新需求。稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNs)具有優(yōu)異的生物相容性,同時(shí)激發(fā)波長(zhǎng)(980 nm近紅外光)具有深的組織穿透性,更為重要的是,UCNs有可能通過(guò)稀土元素成分、核殼結(jié)構(gòu)、表面化學(xué)的新型設(shè)計(jì),實(shí)現(xiàn)臨床影像造影能力,并與現(xiàn)有熒光相關(guān)技術(shù)進(jìn)行融合,從而可能對(duì)診療一體化新技術(shù)進(jìn)行拓展。為此,本論文面向組織修復(fù)中的細(xì)胞探針示蹤需求、以及疾病的精準(zhǔn)高效光動(dòng)力治療需求,探索了UCNs的成分、結(jié)構(gòu)、形狀、載藥、靶向修飾的可控合成技術(shù),設(shè)計(jì)、合成并優(yōu)化了熒光/CT/MR多模態(tài)顯影和精準(zhǔn)高效的光動(dòng)力治療UCNs納米材料。基于材料的研究,在影像(精準(zhǔn)診斷)方面,首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)骨缺損修復(fù)中干細(xì)胞運(yùn)動(dòng)情況的臨床CT/MR多重影像方法的示蹤,同時(shí)利用材料的熒光性質(zhì)可以通過(guò)切片直接原位進(jìn)行觀察,從而首次建立起臨床影像技術(shù)與“原位”組織學(xué)觀察的相關(guān)分析方法,為細(xì)胞在體內(nèi)的行為研究提供了無(wú)損實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的新途徑。在治療方面,通過(guò)UCNs表面修飾的設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了光敏劑可控負(fù)載、利用負(fù)載距離的縮短而獲得的活性氧產(chǎn)生能力增強(qiáng)、以及亞細(xì)胞尺度的靶向能力,首次發(fā)現(xiàn)對(duì)線粒體的靶向能夠?qū)崿F(xiàn)較常規(guī)腫瘤組織靶向高約15%的腫瘤細(xì)胞殺死能力,揭示了對(duì)亞細(xì)胞(細(xì)胞器)尺度的靶向能力是光動(dòng)力治療研究的重要發(fā)展方向。由于本論文的診(影像)、療研究中的UCNs為同一組分,相關(guān)研究結(jié)果將為臨床重要疾病的診療結(jié)合及其機(jī)理研究的重大需求打下良好基礎(chǔ)。在實(shí)現(xiàn)上述結(jié)果的過(guò)程中主要研究了如下內(nèi)容:(1)探索了合成條件對(duì)NaLnF_4(Ln鑭系元素)納米顆粒結(jié)構(gòu)、形狀和成分的影響,通過(guò)前驅(qū)體組分、比例、溶劑和表面活性劑組分、比例的控制,能夠精確控制核殼結(jié)構(gòu)及其中成分,獲得不同摻雜、不同核殼結(jié)構(gòu)、核/殼成分和不同形狀的納米顆粒,同時(shí)實(shí)現(xiàn)可控、優(yōu)化的熒光顏色,同時(shí)獲得了比臨床應(yīng)用造影劑更好的CT/MR影像效果。(2)對(duì)傳統(tǒng)的微乳液法對(duì)UCNs納米顆粒表面修飾進(jìn)行了改進(jìn),殼層厚度從傳統(tǒng)方法的15 nm以上降低至3-5 nm,一方面有效降低了UCNs納米粒子與其負(fù)載的光敏劑分子之間的距離,大幅提高了能量傳遞效率;另一方面,改進(jìn)的方法將直接在表面上獲得氨基,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞及細(xì)胞器的精準(zhǔn)靶向。(3)經(jīng)過(guò)篩選和優(yōu)化,采用DNA轉(zhuǎn)染試劑TS3000修飾的UCNs,其半抑制濃度在1500μg/mL,遠(yuǎn)大于Au納米粒子的500μg/mL,細(xì)胞相容性較Au納米顆粒高出一個(gè)數(shù)量級(jí),成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)BMSCs細(xì)胞的高效(超過(guò)200 pg/細(xì)胞)轉(zhuǎn)染和長(zhǎng)期(至少14天)穩(wěn)定標(biāo)記,尤為重要的是,在上述條件下,不影響所標(biāo)記的BMSCs的功能。在兔骨缺損模型上,成功采用臨床雙能CT和MR成像設(shè)備(而非microCT等試驗(yàn)設(shè)備),持續(xù)14天無(wú)損示蹤了被標(biāo)記的干細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的運(yùn)動(dòng),更為重要的是,無(wú)需額外染色,即可對(duì)骨缺損切片實(shí)現(xiàn)直接的組織學(xué)熒光觀察。(4)通過(guò)細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證了細(xì)胞器靶向?qū)鈩?dòng)力方法殺死癌細(xì)胞能力的影響,結(jié)果證明特定的亞細(xì)胞定位策略對(duì)于優(yōu)化PDT功效比升高ROS劑量更為重要,其中線粒體靶向是光動(dòng)力治療腫瘤的最佳途徑。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R318;TB383.1;O657.3
【部分圖文】：

圖1-2 UCNs 的生物應(yīng)用示意圖[307]。Schematic summary of biological applications using UCN

圖1-3 NaGdF4: Yb, Er 納米粒子合成示意圖[333]。ig.1-3 Schematic illustration of the formation process of NaGdF4: Yb, Er upconversion nanocrystals

4納米晶形貌及多色發(fā)光的目的（圖 1-4）。圖1-4 鑭系 NaLnF4 晶體合成示意圖。TEM 圖像的代表性樣品從左到右分別是 CeF3, β-NaPrF4,β-NaGdF4, α-NaDyF4 及 α-NaYbF4. 從 LnF3（納米立方體）六方 β（-球形和納米棒）和立方 α- NaLnF4（納米立方體和球形），可觀察到相變隨著形貌演變[233]。Fig.1-4 Schematic illustration of the syntheses of lanthanide series based NaLnF4nanocrystals. TEMimages of the representative samples in the bottom panel from left to right are CeF3, β-NaPrF4, β-NaGdF4,α-NaDyF4, and α-NaYbF4. A phase transition along with shape evolution from LnF3(nanocubes) tohexagonal β- (spherical dots and nanorods) and cubic α-NaLnF4(nanocubes and spherical dots) wasobserved. The scale bar applies to all TEM images[233].而 An 等[15]通過(guò) Yb3+/Er3+或 Yb3+/Tm3+摻雜到 YF3中獲得了多色上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米粒子，并通過(guò)將 Ca2+離子摻雜引起 YF3晶格擾動(dòng)從而增加了吸收離子 Yb3+和敏化離子Er3+或 Tm3+離子之間的能量傳遞，從而導(dǎo)致更高的熒光強(qiáng)度。
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 高碩輝;柳扶搖;張卜天;王艷晶;張惠茅;王振新;;NaYF_4∶Yb~(3+),Er~(3+)@NaGdF_4@TaO_x多模態(tài)納米探針的合成及其在生物成像中的應(yīng)用[J];分析化學(xué);2013年06期

本文編號(hào)：2879735