本論文針對(duì)目前胰島素藥物載體存在的不足,以具有生物相容性和生物可降解的天然多糖淀粉為原料,合成了一系列具有葡萄糖響應(yīng)性的氧化淀粉基藥物載體;利用~1H NMR、FTIR對(duì)氧化淀粉聚合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征;采用TEM,DLS等考察了氧化淀粉聚合物的臨界膠束濃度,形貌及尺寸大小,并研究了載體的穩(wěn)定性及葡萄糖響應(yīng)性能;采用溶血實(shí)驗(yàn)和MTT法分別考察了氧化淀粉聚合物的血液相容性和細(xì)胞毒性;以胰島素和納豆激酶為藥物模型,考察了藥物載體在葡萄糖環(huán)境中的藥物釋放行為。本論文取得的主要結(jié)果有:1.將單甲醚聚乙二醇(mPEG)接枝到不同氧化度的氧化淀粉(DAS)骨架上,引入葡萄糖響應(yīng)性分子3-氨基苯硼酸(APBA),合成了不同氧化度具有葡萄糖響應(yīng)性的新型兩親性氧化淀粉聚合物膠束(mPEG-DAS-APBA)。研究了氧化度為20%、40%和60%的m PEG-DAS-APBA膠束的結(jié)構(gòu)及性能。結(jié)果表明,氧化度為40%的mPEG-DAS-APBA膠束的粒徑變化最小,穩(wěn)定性最佳。在2 g/L葡萄糖環(huán)境中(pH 7.4),40 min內(nèi),40%氧化度的mPEG-DAS-APBA聚合物膠束表現(xiàn)出更為顯著的葡萄糖響應(yīng)性行為。MTT和溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示mPEG-DAS-APBA膠束具有較低的細(xì)胞毒性和良好的血液相容性,表明其有望應(yīng)用于葡萄糖響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)。2.將mPEG接枝到DAS骨架上,引入葡萄糖響應(yīng)性分子APBA,合成了疏水基團(tuán)香豆素(Cou)修飾的具有葡萄糖響應(yīng)性的新型兩親性氧化淀粉聚合物膠束(m PEG-DAS-APBA-Cou)。與上一章工作合成的mPEG-DAS-APBA膠束相比,生理?xiàng)l件下,mPEG-DAS-APBA-Cou膠束具有更好的穩(wěn)定性。葡萄糖響應(yīng)性結(jié)果表明,不同葡萄糖濃度(1 g/L和3 g/L)下,mPEG-DAS-APBA-Cou膠束比mPEG-DAS-APBA膠束表現(xiàn)出更敏感的葡萄糖響應(yīng)性。在3 g/L葡萄糖環(huán)境中(pH7.4),m PEG-DAS-APBA-Cou載藥膠束迅速釋放胰島素,而在1 g/L葡萄糖環(huán)境中(pH 7.4),載藥膠束釋放藥物速率緩慢。因此,胰島素的釋放可以根據(jù)外界葡萄糖濃度的變化,通過(guò)淀粉膠束的糖敏感性行為進(jìn)行調(diào)控。MTT和溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示mPEG-DAS-APBA-Cou膠束具有較低的細(xì)胞毒性和良好的血液相容性,具有應(yīng)用于葡萄糖響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)的潛力。3.將mPEG接枝到DAS骨架上,引入葡萄糖響應(yīng)性分子APBA,合成了兩性離子3-二甲基(氯丙)丙磺酸胺(DCAPS)修飾的具有葡萄糖響應(yīng)性的新型兩親性氧化淀粉聚合物(SB-DAS-APBA)。生理?xiàng)l件下,聚合物自組裝形成膠束。結(jié)果顯示,兩性離子DCAPS修飾的SB-DAS-APBA的膠束比mPEG-DAS-APBA膠束具有更好的穩(wěn)定性。葡萄糖響應(yīng)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不同葡萄糖濃度(1 g/L和3g/L)下SB-DAS-APBA膠束比mPEG-DAS-APBA膠束表現(xiàn)出更敏感的葡萄糖響應(yīng)性。兩性離子聚合物膠束SB-DAS-APBA作為藥物載體,在生理?xiàng)l件下,3 g/L葡萄糖介質(zhì)中,能快速釋放胰島素。MTT和溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SB-DAS-APBA膠束具有較低的細(xì)胞毒性和良好的血液相容性。利用CLSM和流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)行細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明與負(fù)載了阿霉素(Dox)的mPEG-DAS-APBA膠束相比,負(fù)載了Dox的SB-DAS-APBA膠束顯示出不同的細(xì)胞攝取行為,在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中都只有少量熒光分子存在,說(shuō)明SB-DAS-APBA膠束能降低巨噬細(xì)胞的識(shí)別作用,具有一定的“隱形”性。4.通過(guò)SET-LRP法合成了具有葡萄糖響應(yīng)性的氧化淀粉聚合物膠束SB-DAS-VPBA,通過(guò)殼聚糖上的氨基與淀粉膠束上的醛基交聯(lián)形成具有葡萄糖響應(yīng)性的新型氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠(CS/SB-DAS-VPBA)。生理?xiàng)l件下,兩性離子自組裝膠束SB-DAS-VPBA表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性。葡萄糖響應(yīng)性實(shí)驗(yàn)表明,在不同的葡萄糖濃度下,SB-DAS-VPBA膠束表現(xiàn)出敏感的葡萄糖響應(yīng)性。將CS/SB-DAS-VPBA凝膠作為胰島素和溶栓藥物納豆激酶的雙藥物載體。研究結(jié)果表明,在不同濃度的葡萄糖環(huán)境下,載藥凝膠釋放胰島素的速率不同,具有葡萄糖選擇性響應(yīng)釋放行為;同時(shí),能快速釋放溶栓藥物納豆激酶,具有明顯的溶栓行為。MTT和溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該CS/SB-DAS-VPBA凝膠具有較低的細(xì)胞毒性和良好的血液相容性。
【學(xué)位單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TB383.1;TQ460.1
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 文獻(xiàn)綜述
    1.1 前言
    1.2 天然多糖基聚合物
        1.2.1 天然多糖基囊泡
        1.2.2 天然多糖基凝膠
        1.2.3 天然多糖基膠束
        1.2.4 其他天然多糖基載體
    1.3 葡萄糖響應(yīng)性聚合物藥物載體對(duì)胰島素的控制釋放
        1.3.1 基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖響應(yīng)性藥物載體對(duì)胰島素的控制釋放
        1.3.2 基于凝集素的葡萄糖響應(yīng)性藥物載體對(duì)胰島素的控制釋放
        1.3.3 基于苯硼酸的葡萄糖響應(yīng)性藥物載體對(duì)胰島素的控制釋放
    1.4 本學(xué)位論文指導(dǎo)思想
    參考文獻(xiàn)
第二章 新型葡萄糖響應(yīng)性兩親性淀粉膠束的制備及其葡萄糖響應(yīng)性行為研究
    2.1 前言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 原料
        2.2.2 儀器設(shè)備
        2.2.3 氧化淀粉的制備及氧化度的測(cè)定
        2.2.4 mPEG-DAS聚合物的制備
        2.2.5 mPEG-DAS-APBA聚合物的制備
        2.2.6 氧化淀粉聚合物的表征
        2.2.7 氧化淀粉聚合物膠束的制備
        2.2.8 氧化淀粉膠束的CMC值測(cè)定
        2.2.9 氧化淀粉膠束粒徑和形貌表征
        2.2.10 氧化淀粉膠束體外穩(wěn)定性
        2.2.11 氧化淀粉膠束體外葡萄糖響應(yīng)性
        2.2.12 氧化淀粉膠束的血液相容性
        2.2.13 體外細(xì)胞毒性
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 氧化淀粉及氧化淀粉聚合物的合成及結(jié)構(gòu)表征
        2.3.2 氧化淀粉聚合物膠束的自組裝行為及其表征
        2.3.3 氧化淀粉聚合物膠束穩(wěn)定性及葡萄糖響應(yīng)性行為
        2.3.4 溶血實(shí)驗(yàn)
        2.3.5 體外細(xì)胞毒性
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 新型葡萄糖響應(yīng)性“核-殼”淀粉膠束的制備及其藥物緩釋行為研究
    3.1 前言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 原料
        3.2.2 儀器設(shè)備
        3.2.3 mPEG-DAS聚合物的制備
        3.2.4 mPEG-DAS-APBA聚合物的制備
        3.2.5 mPEG-DAS-APBA-Cou聚合物的制備
        3.2.6 氧化淀粉聚合物的表征
        3.2.7 氧化淀粉聚合物膠束的制備
        3.2.8 氧化淀粉膠束的CMC值測(cè)定
        3.2.9 氧化淀粉膠束粒徑和形貌的表征
        3.2.10 氧化淀粉膠束體外穩(wěn)定性
        3.2.11 氧化淀粉膠束體外葡萄糖響應(yīng)性
        3.2.12 氧化淀粉膠束的血液相容性
        3.2.13 載藥膠束的制備
        3.2.14 載藥膠束體外釋藥行為
        3.2.15 藥物釋放前后藥物活性
        3.2.16 體外細(xì)胞毒性
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 氧化淀粉聚合物的合成及結(jié)構(gòu)表征
        3.3.2 氧化淀粉聚合物膠束的自組裝行為及其表征
        3.3.3 氧化淀粉聚合物膠束穩(wěn)定性及葡萄糖響應(yīng)性行為研究
        3.3.4 溶血實(shí)驗(yàn)
        3.3.5 膠束的載藥和體外釋藥行為
        3.3.6 體外細(xì)胞毒性
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第四章 抗巨噬細(xì)胞吞噬的葡萄糖響應(yīng)性兩性氧化淀粉膠束的制備及其應(yīng)用研究
    4.1 前言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 原料
        4.2.2 儀器設(shè)備
        4.2.3 mPEG-DAS-APBA聚合物的制備
        4.2.4 SB-DAS-APBA聚合物的制備
        4.2.5 氧化淀粉聚合物的表征
        4.2.6 氧化淀粉聚合物膠束的制備
        4.2.7 氧化淀粉膠束的CMC值測(cè)定
        4.2.8 氧化淀粉膠束粒徑和形貌的表征
        4.2.9 氧化淀粉膠束體外穩(wěn)定性
        4.2.10 氧化淀粉膠束體外葡萄糖響應(yīng)性
        4.2.11 氧化淀粉膠束的血液相容性
        4.2.12 載藥膠束的制備
        4.2.13 載藥膠束體外釋藥行為
        4.2.14 藥物釋放前后藥物活性
        4.2.15 體外細(xì)胞毒性
        4.2.16 細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 氧化淀粉聚合物的合成及結(jié)構(gòu)表征
        4.3.2 氧化淀粉聚合物膠束的自組裝行為及其表征
        4.3.3 氧化淀粉聚合物膠束穩(wěn)定性及葡萄糖響應(yīng)性行為
        4.3.4 溶血實(shí)驗(yàn)
        4.3.5 膠束的載藥和體外釋藥行為
        4.3.6 體外細(xì)胞毒性
        4.3.7 聚合物膠束的細(xì)胞吞噬行為
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第五章 葡萄糖響應(yīng)性淀粉基膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的制備及其雙載藥行為研究
    5.1 前言
    5.2 實(shí)驗(yàn)部分
        5.2.1 原料
        5.2.2 儀器設(shè)備
        5.2.3 氧化淀粉大分子引發(fā)劑（DAS-Br）的制備
        5.2.4 通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移“活性”/可控自由基聚合（SET-LRP）反應(yīng)制備氧化淀粉聚合物SB-DAS-VPBA
        5.2.5 氧化淀粉聚合物的表征
        5.2.6 氧化淀粉聚合物膠束的制備
        5.2.7 氧化淀粉膠束的CMC值測(cè)定
        5.2.8 氧化淀粉膠束粒徑和形貌的表征
        5.2.9 氧化淀粉膠束體外穩(wěn)定性
        5.2.10 氧化淀粉膠束體外葡萄糖響應(yīng)性
        5.2.11 氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的制備
        5.2.12 氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的表征
        5.2.13 多糖聚合物的血液相容性
        5.2.14 載藥復(fù)合水凝膠的制備
        5.2.15 雙載藥凝膠體外釋藥行為
        5.2.16 雙載藥凝膠體外溶栓行為
        5.2.17 藥物釋放前后藥物活性
        5.2.18 體外細(xì)胞毒性
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 氧化淀粉聚合物的合成及結(jié)構(gòu)表征
        5.3.2 氧化淀粉聚合物膠束的自組裝行為及其表征
        5.3.3 氧化淀粉聚合物膠束的穩(wěn)定性及葡萄糖響應(yīng)性行為
        5.3.4 氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的表征
        5.3.5 溶血實(shí)驗(yàn)
        5.3.6 氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的載藥和體外釋藥行為
        5.3.7 氧化淀粉膠束-殼聚糖復(fù)合水凝膠的體外溶栓行為
        5.3.8 體外生物毒性
    5.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
攻讀博士學(xué)位期間已發(fā)表的論文
致謝

【相似文獻(xiàn)】

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