近年來,納米技術(shù)的發(fā)展對(duì)開發(fā)新型納米載藥體系產(chǎn)生了巨大的影響,為可控的藥物遞送和聯(lián)合治療方法提供了機(jī)遇,多種有機(jī)或無機(jī)的材料已被用于制備納米載藥系統(tǒng),以實(shí)現(xiàn)安全有效的癌癥治療。隨著各種成像技術(shù)和治療方法的發(fā)展,這些納米載體在成像引導(dǎo)的癌癥治療中表現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景。聚乳酸羥基乙酸(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid),PLGA)是一種具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性的聚合物材料,使用PLGA制備而成的聚合物納米粒子,在體內(nèi)可以被降解為天然無毒的乳酸和羥基乙酸,最終降解為水和二氧化碳排出體外,是一種安全可靠的納米載體,在納米生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)被廣泛研究。通過控制合成條件,可以制備得到不同粒徑的PLGA納米粒子,負(fù)載藥物并進(jìn)行功能化修飾后可實(shí)現(xiàn)靶向藥物輸送以及可控的藥物釋放,同時(shí)可以將用于腫瘤診斷成像的造影劑引入到PLGA納米載藥體系中,得到兼具診斷和治療功能的診療一體化納米載體。因此,基于PLGA納米粒子作為藥物輸送載體的優(yōu)良特性,我們將具有成像功能的造影劑和具有抗腫瘤作用的治療劑負(fù)載到PLGA納米載體上,進(jìn)一步對(duì)其表面進(jìn)行功能化修飾,增加其生物相容性和提高靶向性。本論文主要探究了這類功能化PLGA納米載體的抗腫瘤作用和成像特性,包括生物相容性、穩(wěn)定性、藥物釋放規(guī)律、體內(nèi)安全性、活體內(nèi)外抗腫瘤效率以及作為造影劑對(duì)腫瘤部位進(jìn)行成像等臨床前實(shí)驗(yàn)研究。本論文第二章研究?jī)?nèi)容中,我們合成了一種用于藥物和基因共輸送的納米復(fù)合物。首先通過雙乳化法合成同時(shí)包埋化療藥物阿霉素(Doxorubicin,DOX),磁共振成像造影劑Fe_3O_4納米粒子,以及硒化鎘/硫化鋅量子點(diǎn)(CdSe/ZnS QDs)的PLGA納米粒子,接著再對(duì)其進(jìn)行表面修飾,將合成好的共聚物PEI-PEG-FA(PPF)通過酰胺反應(yīng)連接在PLGA納米粒子表面,并隨后通過靜電吸附作用吸附針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA),得到納米復(fù)合物L(fēng)DM-PLGA/PPF/VEGF shRNA。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,復(fù)合納米粒子首先通過葉酸受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞,再經(jīng)過溶酶體逃逸、藥物釋放、基因表達(dá)、藥物進(jìn)入細(xì)胞核等過程發(fā)揮抗腫瘤作用。LDM-PLGA/PPF/VEGF shRNA可以將DOX和VEGF shRNA同時(shí)輸送到腫瘤細(xì)胞中并有效抑制VEGF的表達(dá),在活體內(nèi)外均顯示出良好的抗腫瘤效果。成像數(shù)據(jù)顯示,該納米復(fù)合物還可以作為雙模態(tài)成像的造影劑,通過T_2加權(quán)磁共振成像和熒光成像對(duì)腫瘤部位進(jìn)行顯影檢測(cè)。在第三章研究?jī)?nèi)容中,我們合成了同時(shí)輸送化療藥物DOX和近紅外光吸收劑吲哚菁綠(Indocyanine Green,ICG)的PLGA納米粒子,在雙乳化法合成過程中加入牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA),最終得到BSA修飾的PLGA復(fù)合納米粒子(IDPNs)。BSA不僅可以提高納米粒子的生物相容性,減少它們與巨噬細(xì)胞的非特異性相互作用,它還具有穩(wěn)定聚合物納米粒子的作用。而近紅外光吸收劑ICG由于其對(duì)近紅外波段的光有很強(qiáng)的吸收,因此它不僅可以作為光熱劑對(duì)腫瘤進(jìn)行熱療,還能作為成像劑對(duì)腫瘤部位進(jìn)行熒光成像和光聲成像。一系列體外實(shí)驗(yàn)證明IDPNs具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性、以及光熱升溫作用,并且在體外具有熒光/光聲成像能力和近紅外光觸發(fā)的藥物釋放行為。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞內(nèi)吞IDPNs是通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑進(jìn)行的,此時(shí)使用近紅外激光照射處理可以促進(jìn)DOX的釋放并使其從溶酶體逃逸,隨后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的化療/熱療聯(lián)合治療,效果優(yōu)于其中任何一種單一治療方式。第四章的研究工作是在第三章研究工作的基礎(chǔ)上,經(jīng)過一系列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估了IDPNs的熒光/光聲雙模態(tài)成像能力、腫瘤組織靶向效果、抗腫瘤作用、以及腫瘤內(nèi)的分布情況。結(jié)果證明IDPNs可通過被動(dòng)靶向作用高效富集到腫瘤組織部位,對(duì)腫瘤部位進(jìn)行高靈敏度和高空間分辨率的熒光/光聲雙模態(tài)成像。向小鼠體內(nèi)尾靜脈注射IDPNs后,在近紅外激光照射處理下能夠通過聯(lián)合化療和光熱治療的方式有效地抑制荷瘤小鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng),幾乎完全清除皮下腫瘤,其治療效果優(yōu)于單一化療和單一光熱治療方式,不造成全身毒性,生物安全性好,激光照射處理也能促進(jìn)藥物分子向腫瘤組織深處部位滲透。說明IDPNs可以作為一種診療一體化納米平臺(tái)實(shí)現(xiàn)雙模態(tài)成像引導(dǎo)的腫瘤化療和光熱治療。
【學(xué)位單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TB383.1;R943
【部分圖文】：

使得其治療活性最大化，副作用最小化[17]。納米技術(shù)通常米的尺寸范圍，取決于其預(yù)期用途[12]。使用納米技術(shù)運(yùn)用于：(1)提高疏水性藥物的穩(wěn)定性，改善疏水性藥物的輸送情況(2)靶向輸送藥物使其具有細(xì)胞或組織特異性；(3)藥物通過轉(zhuǎn)運(yùn)；(4)將大分子藥物輸送到細(xì)胞內(nèi)的作用位點(diǎn)；(5)聯(lián)合及其他治療方式用于聯(lián)合治療；(6)將治療劑與成像劑組合(7)改善藥物的生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)途徑，增加藥物在病療效果并減少毒副作用[13, 18]。載藥系統(tǒng)的分類質(zhì)體在 20 世紀(jì) 60 年代被提議作為蛋白質(zhì)和藥物的輸送載米技術(shù)已經(jīng)對(duì)藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展產(chǎn)生了顯著的影響[12]。已經(jīng)被用來制備藥物輸送載體，用以開發(fā)有效的癌癥治療方些納米載體包括無機(jī)納米粒子[19-21]、納米脂質(zhì)體[22]、聚合物粒子[9, 24, 25]等。

圖 1-2 納米載體通過血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位的幾種靶向方法。(a)主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向[13]；(b)物理靶向[43]。1.3.1 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向是指利用腫瘤血管獨(dú)特的病理生理學(xué)特征，使納米載藥系統(tǒng)能夠在腫瘤組織中積聚。通常，腫瘤組織部位血管豐富，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙較寬，因此血管是滲漏的，并且腫瘤組織缺乏有效的淋巴回流[18]。滲漏的內(nèi)皮細(xì)胞間隙的孔徑大小范圍為 100~800 nm[44, 45]，因此，小于該孔徑的納米載體可以容易地穿過腫瘤血管壁內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙，有助于納米粒子在腫瘤細(xì)胞周圍聚集。缺乏淋巴引流可以減少擴(kuò)散過程，腫瘤間質(zhì)由膠原網(wǎng)絡(luò)和凝膠狀液體組成，該流體具有高的間隙壓力，可以抵抗分子的內(nèi)部流動(dòng)，因此，進(jìn)入腫瘤間質(zhì)區(qū)域的藥物在腫瘤間質(zhì)中具有延長(zhǎng)的保留時(shí)間。這種納米粒子被動(dòng)積累到腫瘤組織中的現(xiàn)象被稱為增強(qiáng)滲透與阻滯效應(yīng)，即 EPR 效應(yīng)(Enhanced permeability and retention effect, EPReffect)[46-48]。

14圖 1-3 各種分子成像技術(shù)[82]。1.5.1 磁共振成像磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)作為一種功能強(qiáng)大的非侵入性成像技術(shù)，它具有相對(duì)較高的時(shí)間和空間分辨率、優(yōu)異的組織對(duì)比度和組織穿透性、無電離輻射、以及可獲得多方位的診斷信息等優(yōu)點(diǎn)[83]。陽性和陰性造影劑是 MR造影劑的兩種主要類型，陽性造影劑可以使 T1加權(quán)成像中的圖像信號(hào)變亮，而陰
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本文編號(hào)：2836720