發(fā)布時間：2020-10-11 14:34

　　 近年來,納米技術的發(fā)展對開發(fā)新型納米載藥體系產(chǎn)生了巨大的影響,為可控的藥物遞送和聯(lián)合治療方法提供了機遇,多種有機或無機的材料已被用于制備納米載藥系統(tǒng),以實現(xiàn)安全有效的癌癥治療。隨著各種成像技術和治療方法的發(fā)展,這些納米載體在成像引導的癌癥治療中表現(xiàn)出極大的應用前景。聚乳酸羥基乙酸(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid),PLGA)是一種具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性的聚合物材料,使用PLGA制備而成的聚合物納米粒子,在體內(nèi)可以被降解為天然無毒的乳酸和羥基乙酸,最終降解為水和二氧化碳排出體外,是一種安全可靠的納米載體,在納米生物醫(yī)藥領域已經(jīng)被廣泛研究。通過控制合成條件,可以制備得到不同粒徑的PLGA納米粒子,負載藥物并進行功能化修飾后可實現(xiàn)靶向藥物輸送以及可控的藥物釋放,同時可以將用于腫瘤診斷成像的造影劑引入到PLGA納米載藥體系中,得到兼具診斷和治療功能的診療一體化納米載體。因此,基于PLGA納米粒子作為藥物輸送載體的優(yōu)良特性,我們將具有成像功能的造影劑和具有抗腫瘤作用的治療劑負載到PLGA納米載體上,進一步對其表面進行功能化修飾,增加其生物相容性和提高靶向性。本論文主要探究了這類功能化PLGA納米載體的抗腫瘤作用和成像特性,包括生物相容性、穩(wěn)定性、藥物釋放規(guī)律、體內(nèi)安全性、活體內(nèi)外抗腫瘤效率以及作為造影劑對腫瘤部位進行成像等臨床前實驗研究。本論文第二章研究內(nèi)容中,我們合成了一種用于藥物和基因共輸送的納米復合物。首先通過雙乳化法合成同時包埋化療藥物阿霉素(Doxorubicin,DOX),磁共振成像造影劑Fe_3O_4納米粒子,以及硒化鎘/硫化鋅量子點(CdSe/ZnS QDs)的PLGA納米粒子,接著再對其進行表面修飾,將合成好的共聚物PEI-PEG-FA(PPF)通過酰胺反應連接在PLGA納米粒子表面,并隨后通過靜電吸附作用吸附針對血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA),得到納米復合物LDM-PLGA/PPF/VEGF shRNA。實驗結(jié)果表明,復合納米粒子首先通過葉酸受體介導的細胞內(nèi)吞作用進入細胞,再經(jīng)過溶酶體逃逸、藥物釋放、基因表達、藥物進入細胞核等過程發(fā)揮抗腫瘤作用。LDM-PLGA/PPF/VEGF shRNA可以將DOX和VEGF shRNA同時輸送到腫瘤細胞中并有效抑制VEGF的表達,在活體內(nèi)外均顯示出良好的抗腫瘤效果。成像數(shù)據(jù)顯示,該納米復合物還可以作為雙模態(tài)成像的造影劑,通過T_2加權磁共振成像和熒光成像對腫瘤部位進行顯影檢測。在第三章研究內(nèi)容中,我們合成了同時輸送化療藥物DOX和近紅外光吸收劑吲哚菁綠(Indocyanine Green,ICG)的PLGA納米粒子,在雙乳化法合成過程中加入牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA),最終得到BSA修飾的PLGA復合納米粒子(IDPNs)。BSA不僅可以提高納米粒子的生物相容性,減少它們與巨噬細胞的非特異性相互作用,它還具有穩(wěn)定聚合物納米粒子的作用。而近紅外光吸收劑ICG由于其對近紅外波段的光有很強的吸收,因此它不僅可以作為光熱劑對腫瘤進行熱療,還能作為成像劑對腫瘤部位進行熒光成像和光聲成像。一系列體外實驗證明IDPNs具有良好的穩(wěn)定性、生物相容性、以及光熱升溫作用,并且在體外具有熒光/光聲成像能力和近紅外光觸發(fā)的藥物釋放行為。細胞學實驗證明細胞內(nèi)吞IDPNs是通過網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞途徑進行的,此時使用近紅外激光照射處理可以促進DOX的釋放并使其從溶酶體逃逸,隨后進入細胞核發(fā)揮細胞毒性作用,實現(xiàn)對腫瘤的化療/熱療聯(lián)合治療,效果優(yōu)于其中任何一種單一治療方式。第四章的研究工作是在第三章研究工作的基礎上,經(jīng)過一系列體內(nèi)實驗進一步評估了IDPNs的熒光/光聲雙模態(tài)成像能力、腫瘤組織靶向效果、抗腫瘤作用、以及腫瘤內(nèi)的分布情況。結(jié)果證明IDPNs可通過被動靶向作用高效富集到腫瘤組織部位,對腫瘤部位進行高靈敏度和高空間分辨率的熒光/光聲雙模態(tài)成像。向小鼠體內(nèi)尾靜脈注射IDPNs后,在近紅外激光照射處理下能夠通過聯(lián)合化療和光熱治療的方式有效地抑制荷瘤小鼠皮下腫瘤的生長,幾乎完全清除皮下腫瘤,其治療效果優(yōu)于單一化療和單一光熱治療方式,不造成全身毒性,生物安全性好,激光照射處理也能促進藥物分子向腫瘤組織深處部位滲透。說明IDPNs可以作為一種診療一體化納米平臺實現(xiàn)雙模態(tài)成像引導的腫瘤化療和光熱治療。
【學位單位】：電子科技大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：TB383.1;R943
【部分圖文】：

使得其治療活性最大化，副作用最小化[17]。納米技術通常米的尺寸范圍，取決于其預期用途[12]。使用納米技術運用于：(1)提高疏水性藥物的穩(wěn)定性，改善疏水性藥物的輸送情況(2)靶向輸送藥物使其具有細胞或組織特異性；(3)藥物通過轉(zhuǎn)運；(4)將大分子藥物輸送到細胞內(nèi)的作用位點；(5)聯(lián)合及其他治療方式用于聯(lián)合治療；(6)將治療劑與成像劑組合(7)改善藥物的生物分布和藥代動力學途徑，增加藥物在病療效果并減少毒副作用[13, 18]。載藥系統(tǒng)的分類質(zhì)體在 20 世紀 60 年代被提議作為蛋白質(zhì)和藥物的輸送載米技術已經(jīng)對藥物遞送系統(tǒng)的發(fā)展產(chǎn)生了顯著的影響[12]。已經(jīng)被用來制備藥物輸送載體，用以開發(fā)有效的癌癥治療方些納米載體包括無機納米粒子[19-21]、納米脂質(zhì)體[22]、聚合物粒子[9, 24, 25]等。

圖 1-2 納米載體通過血液循環(huán)到達腫瘤部位的幾種靶向方法。(a)主動靶向和被動靶向[13]；(b)物理靶向[43]。1.3.1 被動靶向被動靶向是指利用腫瘤血管獨特的病理生理學特征，使納米載藥系統(tǒng)能夠在腫瘤組織中積聚。通常，腫瘤組織部位血管豐富，腫瘤血管內(nèi)皮細胞間隙較寬，因此血管是滲漏的，并且腫瘤組織缺乏有效的淋巴回流[18]。滲漏的內(nèi)皮細胞間隙的孔徑大小范圍為 100~800 nm[44, 45]，因此，小于該孔徑的納米載體可以容易地穿過腫瘤血管壁內(nèi)皮細胞之間的間隙，有助于納米粒子在腫瘤細胞周圍聚集。缺乏淋巴引流可以減少擴散過程，腫瘤間質(zhì)由膠原網(wǎng)絡和凝膠狀液體組成，該流體具有高的間隙壓力，可以抵抗分子的內(nèi)部流動，因此，進入腫瘤間質(zhì)區(qū)域的藥物在腫瘤間質(zhì)中具有延長的保留時間。這種納米粒子被動積累到腫瘤組織中的現(xiàn)象被稱為增強滲透與阻滯效應，即 EPR 效應(Enhanced permeability and retention effect, EPReffect)[46-48]。

14圖 1-3 各種分子成像技術[82]。1.5.1 磁共振成像磁共振成像(Magneticresonanceimaging,MRI)作為一種功能強大的非侵入性成像技術，它具有相對較高的時間和空間分辨率、優(yōu)異的組織對比度和組織穿透性、無電離輻射、以及可獲得多方位的診斷信息等優(yōu)點[83]。陽性和陰性造影劑是 MR造影劑的兩種主要類型，陽性造影劑可以使 T1加權成像中的圖像信號變亮，而陰
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本文編號：2836720