無機(jī)納米材料因其具有獨(dú)特的光學(xué),電學(xué),磁學(xué)等性質(zhì)而被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。其中,量子點(diǎn),尤其是硫化銀量子點(diǎn)因其獨(dú)特的近紅外二區(qū)熒光、不含重金屬元素等特點(diǎn)而廣泛用于生物成像和癌癥治療。但是,硫化銀量子點(diǎn)的應(yīng)用仍然面臨著一些問題,如熒光量子產(chǎn)率低,合成工藝繁瑣,在酸性條件下穩(wěn)定性差等�；蚬こ潭嚯氖峭ㄟ^基因工程的方法合成的根據(jù)不同的需求而調(diào)節(jié)其序列的多肽,這種生物相容性較好的生物材料可以特異性地與硫化銀量子點(diǎn)相互作用,改善其熒光屬性和穩(wěn)定性,也可以作為生物模板介導(dǎo)硫化銀量子點(diǎn)的直接水相合成�；诖�,本論文主要研究基因工程多肽和硫化銀量子點(diǎn)的雜化納米膠的制備及其在生物成像及腫瘤治療和傷口的愈合中的應(yīng)用。論文主要的工作包括:(1)設(shè)計和合成了一種新型的硫化銀量子點(diǎn)和多肽雜化的多功能納米膠探針用于腫瘤的雙模式成像和光熱治療�；蚬こ潭嚯目梢酝ㄟ^自組裝成五聚體的結(jié)構(gòu)域P和四聚體的結(jié)構(gòu)域A的自組裝形成納米膠。油溶性的硫化銀量子點(diǎn)通過超聲的方法被包裹進(jìn)PC_(10)ARGD納米膠中的疏水性區(qū)域從而構(gòu)建了Ag_2S QDs@PC_(10)ARGD雜化納米膠,這種方法可以最大程度的保留硫化銀量子點(diǎn)的熒光量子產(chǎn)率。實驗結(jié)果表明硫化銀量子點(diǎn)均勻分散在PC_(10)ARGD多肽納米膠內(nèi),該雜化納米膠具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性。靶向RGD三肽能通過識別高表達(dá)α_vβ_3整合素受體的細(xì)胞從而介導(dǎo)細(xì)胞對雜化納米膠的特異性攝取。體內(nèi)和體外實驗結(jié)果表明該雜化納米膠可以作為診療一體化探針用于近紅外二區(qū)熒光成像、光聲成像和腫瘤的光熱治療。(2)直接水相合成了一種基因工程多肽穩(wěn)定的硫化銀量子點(diǎn)用于腫瘤的雙模式成像和光熱治療。通過基因工程的方法在多肽RGDPC_(10)A的碳端和氮端分別引進(jìn)三個含巰基的半胱氨酸構(gòu)建多肽cysRGDPC_(10)Acyscys,該多肽可用作生物模板在水溶液中一步合成硫化銀量子點(diǎn)�；蚬こ潭嚯姆�(wěn)定的硫化銀量子點(diǎn)的特性顯著提高,如具有高的膠體穩(wěn)定性、抗光漂白能力和高的熒光量子產(chǎn)率�；蚬こ潭嚯姆�(wěn)定的硫化銀量子點(diǎn)可用于體內(nèi)熒光成像和光聲成像的雙模式成像,同時因其具有較高的光熱轉(zhuǎn)換效率和較好的光熱穩(wěn)定性,可用于腫瘤的光熱治療。(3)利用種子生長法合成了一種基因工程多肽穩(wěn)定的核殼型硫化銀量子點(diǎn)用于極酸條件下的pH熒光響應(yīng)和成像�；蚬こ潭嚯腸ysRGDPC_(10)Acyscys穩(wěn)定的硫化銀量子點(diǎn)作為種子在加入鹽酸后繼續(xù)生長形成核殼型硫化銀量子點(diǎn)。核殼型硫化銀量子點(diǎn)的熒光發(fā)射峰在1200納米左右,熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。實驗結(jié)果表明核殼型硫化銀量子點(diǎn)在酸性條件下具有較好的pH熒光響應(yīng),隨著pH的降低熒光逐漸增強(qiáng)。核殼型硫化銀量子點(diǎn)的熒光強(qiáng)度與pH具有很好的線性關(guān)系,加上其優(yōu)良的pH可逆性,核殼型硫化銀量子點(diǎn)適合監(jiān)測pH的改變。由于酸性條件下帶正電荷的硫化銀量子點(diǎn)表面的多肽與帶負(fù)電荷的革蘭氏陰性細(xì)菌有強(qiáng)烈的靜電相互作用,且近紅外二區(qū)熒光可以有效避免生物自發(fā)熒光的干擾,所以核殼型硫化銀量子點(diǎn)非常適合酸性條件下革蘭氏陰性細(xì)菌的成像。(4)一步原位合成了一種基于銀納米顆粒和多肽的雜化納米膠用于傷口的抗菌和治療。我們通過一步法以銀離子為原料和I-2959作為光引發(fā)劑,在PC_(10)ARGD納米水凝膠顆粒內(nèi)原位采用365 nm UV光照合成了銀納米顆粒-多肽雜化納米水凝膠顆粒。通過改變多肽和硝酸銀的濃度可以分別調(diào)節(jié)納米膠和銀納米顆粒的尺寸。體外實驗表明銀納米顆粒-多肽雜化納米膠對革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽性細(xì)菌都有良好的抗菌效果。細(xì)胞實驗證明銀納米顆粒-多肽雜化納米膠具有良好的生物相容性和較低的細(xì)胞毒性。體內(nèi)實驗表明銀納米顆粒-多肽雜化納米膠具有抗菌和促進(jìn)傷口愈合的能力�？傊�,本論文主要解決了硫化銀量子點(diǎn)面臨的一些問題,包括:通過基因工程多肽自組裝形成的納米膠包裹油溶性的硫化銀量子點(diǎn)獲得高量子產(chǎn)率的多肽-硫化銀量子點(diǎn)雜化納米探針;通過改變基因工程多肽中半胱氨酸的含量調(diào)節(jié)水相合成硫化銀量子點(diǎn)的熒光和穩(wěn)定性;通過種子介導(dǎo)的生長方法合成了在酸性條件下熒光增強(qiáng)的硫化銀量子點(diǎn)。另外,我們通過原位紫外光照的方法合成了銀-多肽雜化納米膠,該方法為合成多肽-硫化銀雜化納米膠提供了理論基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：TB383.1;R730.3;R730.4
【部分圖文】：

DOX 的金納米籠用于腫瘤的靶向化療和光熱治療的協(xié)同治療。（A）裝載過程。（B）該探針具有較長的血液循環(huán)時間和較好的腫瘤靶向紅外光引發(fā)的藥物按需釋放和腫瘤的化療光熱治療協(xié)同治療[11]。X@CAuNCs for precisely synergistic PTT-chemotherapy in cancerlustration of the preparation of DOX@CAuNCs. (B) SchematicCs for long circulation, decreased inflamation, tumor targeting, NIR larelease and precisely synergistic PTT-chemotherapy[11].是一種尺寸位于 2 到 10 nm 的半導(dǎo)體納米晶體材料，具有括吸收和熒光屬性），廣泛應(yīng)用于生物光子學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)傳感[15, 16]。量子點(diǎn)可以由多種原子構(gòu)成，包括 II VI 族元 ZnS, ZnSe, 和 ZnTe), III V 族元素 (如 InP 和 InAs), I II和 AgInS2), IV VI 族元素 (如 PbSe, PbS, 和 PbTe), IV 族元

2 高熒光量子產(chǎn)率的硒化銀量子點(diǎn)用于體內(nèi)近紅外二區(qū)熒光成像[19]。.2 Highly photoluminescent Ag2Se quantum dots as a new fluorescent probe in thenfrared window for in vivo imaging[19].最近，由于近紅外熒光具有更深的組織穿透能力，能有效的避免生物自發(fā)點(diǎn)[17]， 具有近紅外熒光發(fā)射的量子點(diǎn)在生物成像方面得到廣泛地關(guān)注。成了近紅外二區(qū)熒光發(fā)射的硫化銀量子點(diǎn)，通過DHLA轉(zhuǎn)水和修飾PEG分于追蹤腫瘤血管的動態(tài)生長過程[18]。在第 5 天、8 天和 15 天通過尾靜脈量子點(diǎn)（(1 mg mL-1, 200 μL)）30 min 后對移植 4T1 腫瘤的小鼠進(jìn)行成像長早期，熒光信號主要分布在腫瘤的邊緣。隨著腫瘤的生長，大量不規(guī)則管形成并且包圍著腫瘤，熒光信號也隨著增強(qiáng)。在第 15 天，血管可以通清晰的辨別。在放大鏡的協(xié)助下，更小的（直徑約 2.7 毫米）人惡性膠質(zhì)可以通過熒光成像觀察到。通過對腫瘤血管的橫斷面分析得知血管的直徑米。另外，發(fā)射波長更長（1300 nm）的硒化銀量子點(diǎn)也用于近紅外二區(qū)

華 中 科 技 大 學(xué) 博 士 學(xué) 位 論 文介孔中釋放通過 gatekeeper 控制或者通過修飾孔的內(nèi)表面改變對藥物制。無孔硅運(yùn)輸藥物則通過包裹或者結(jié)合的方式，藥物的釋放通過化的降解來控制。硅的尺寸可以精確的控制，孔徑也可以通過改變表面和濃度來調(diào)節(jié)。Li 等合成了包裹竹紅菌素 B 的具有磁性的介孔硅，然包封來增加納米顆粒的血液循環(huán)時間。通過外部磁場的作用實現(xiàn)納米位的磁靶向累積，然后在光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧來殺死腫瘤細(xì)胞[22]�；熕幬锏母弊饔煤屯獠考す庹丈鋵φ＝M織的傷害，設(shè)計了一種基框架和介孔硅的安全治療模式。由于腫瘤部位的微酸環(huán)境和大量的過氧化鐵可以與過氧化氫發(fā)生芬頓類似反應(yīng)而產(chǎn)生高毒性的羥自由基，嚴(yán)重的氧化損傷。除了氧化鐵的催化反應(yīng)，鐵與腫瘤部位富集的蛋白進(jìn)該納米顆粒的瓦解，提高了該納米顆粒的生物降解的效率（圖 1.3）

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本文編號：2812535