【摘要】：癌癥是當(dāng)今威脅人類生命健康主要疾病之一,發(fā)病率逐年呈上升的趨勢。目前對于癌癥的治療手段主要包括手術(shù)切除、化療和放療。但是每一種治療手段都有其局限性的一面,比如手術(shù)往往難以切除轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞,而化療和放療則由于沒有特異性的選擇性,所以對正常細(xì)胞和癌細(xì)胞都具有很大的殺傷作用,且由于腫瘤乏氧微環(huán)境存在,誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性,嚴(yán)重的影響腫瘤的放療效果。功能化納米石墨烯,因其特殊理化性質(zhì)在生物醫(yī)藥尤其腫瘤治療和診斷方面顯示出很大的應(yīng)用潛力。開發(fā)基于功能化石墨烯納米材料載藥體系用于改善腫瘤乏氧微環(huán)境從提高放療效果的策略具有很深遠(yuǎn)的意義。本文,以石墨粉為原料,通過改進(jìn)的Hummers方法制備出氧化石墨烯(GO);利用其表面的大量的含氧基團(tuán)特性,在MB(boran e morpholine complex)和高錳酸鉀的共同作用下制備出rGO-MnO_2納米復(fù)合物,經(jīng)C18PMH-PEG(PEG嫁接的聚馬來酰胺復(fù)合物)對其表面非共價修飾,得到rGO-MnO_2-PEG納米材料。利用透射電鏡、紫外-可見分光光度計、原子力顯微鏡等對GO、rGO-MnO_2和rGOMnO_2-PEG納米復(fù)合物進(jìn)行表征。通過在體外模擬乏氧腫瘤微環(huán)境,過氧化氫含量,探究rGO-MnO_2-PEG納米材料催化特性同時也評價了MR成像效果并利用131I標(biāo)記rGO-MnO_2-PEG納米材料,構(gòu)建出一種集診斷與治療于一體納米載藥體系,用于雙模態(tài)成像(MR成像和核素成像)指導(dǎo)下的小鼠腫瘤放療。研究發(fā)現(xiàn),rGO-MnO_2納米復(fù)合物經(jīng)過C18PMH-PEG修飾后在不同生理溶液中,具有很好的穩(wěn)定性。rGO-MnO_2-PEG納米材料和rGO-MnO_2平均水合粒徑分別為24 nm與80 nm,前者比后者的分散性更好。rGO-MnO_2-PEG納米材料在體外可以催化100μM過氧化氫溶液產(chǎn)生氧氣,并且在p H為5.8的r1值3.86 m M-1 s-1而p H為7.4為0.79 m M-1 s-1,前者是后者4.88倍,磁共振成像顯著。rGO-MnO_2-PEG納米材料可以裝載131I放療劑,且放射性穩(wěn)定性高,能夠用于接下來的體內(nèi)體外實(shí)驗。細(xì)胞實(shí)驗表明,rGO-MnO_2-PEG在100μmol/L沒有對細(xì)胞產(chǎn)生明顯的急性毒性。在相同131I藥物濃度下,131I-rGO-MnO_2-PEG比游離的131I對細(xì)胞產(chǎn)生明顯的急性毒性。體內(nèi)實(shí)驗顯示,131I標(biāo)記的rGO-MnO_2-PEG納米材料用于小鼠腫瘤的Gamma成像;131I-rGO-MnO_2-PEG載藥體系,具有較高腫瘤被動富集效果和很長的血液循環(huán)時間,可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的放射治療。本文利用131I標(biāo)記的PEG修飾的還原納米氧化石墨烯復(fù)合物(rGO-MnO_2-PEG),作為一種克服腫瘤乏氧微環(huán)境。同時,增加對放射性同位素對癌癥治療效果。研究發(fā)現(xiàn)131I-rGO-MnO_2-PEG納米復(fù)合物在存在過氧化氫的實(shí)體腫瘤部位中可以很明顯產(chǎn)生氧氣從而克服腫瘤乏氧微環(huán)境。在動物癌癥治療也可以增加放射性同位素治療效果。且二氧化錳納米材料催化過氧化氫并且釋放錳離子(Mn2+)用作核磁成像,實(shí)現(xiàn)成像指導(dǎo)下癌癥治療。本文提供一種新穎策略,為將來對腫瘤的診療方面具有良好的很好參考價值。造影劑是核磁共振成像至關(guān)重要的輔助藥物,研究表明合理使用核磁造影劑對人體健康造成不了傷害,還能增強(qiáng)組織掃描信號的強(qiáng)度,使臨床病情的診斷更加準(zhǔn)確。
【學(xué)位授予單位】：安徽工程大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R73-36;TB332
【圖文】：

已經(jīng)在不同領(lǐng)域被廣泛的應(yīng)用（圖1-1）[37,38]。由于其比表面積大，生物相容性較好，容易用共價和非共價的連接形式和生物相容性的一些大分子相結(jié)合，具有對某些苯環(huán)類藥物、某些放射性核素和基因的負(fù)載功能和一定的光熱效應(yīng)等特點(diǎn)，在腫瘤的化學(xué)藥物治療[39-41]、放

腫瘤微環(huán)境這一概念才得人們的廣泛關(guān)注。越來越多研究者認(rèn)識到腫瘤與腫瘤微環(huán)境之間是一個不可分裂的整體，從腫瘤微環(huán)境角度來研究治療腫瘤措施。Thomlinson 在 1955 年就已經(jīng)注意到了缺氧狀態(tài)存在于許多惡性腫瘤組織中。乏氧區(qū)域內(nèi)經(jīng)常出現(xiàn)壞死現(xiàn)象，非常容易使腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。導(dǎo)致腫瘤乏氧兩個方面：一方面，由于腫瘤細(xì)胞繁殖能力強(qiáng)、新陳代謝旺盛及生長迅速，其對葡萄糖等能量物質(zhì)的需求和氧氣的消耗比正常細(xì)胞高出許多。另外，腫瘤自身的體積也會慢慢地變大，腫瘤組織隨之就會膨脹，導(dǎo)致了其離供有氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的血管越來越遠(yuǎn)，這種供血不足進(jìn)一步加深了腫瘤乏氧微環(huán)境。

圖 1-3 載有 DOX 的 MSN @ MnO2和在癌細(xì)胞中由 GSH 引發(fā)的藥物釋放的示意圖[86]（版權(quán)2015 ，Wiley-VCH 出版社）Fig.1-3 Schematic diagram of MSN @ MnO2with DOX and GSH-induced drug releasein cancer cells[86]1.3.3 基于二氧化錳納米材料的腫瘤成像與放射性核素和光學(xué)成像相比，核磁共振成像（MRI）具有很好的分辨率，且不產(chǎn)生電離輻射的沒有侵入性成像方式，被普遍應(yīng)用于解剖組織和結(jié)構(gòu)的成像。Chen yu 等人[87]制備出在酸性引發(fā)的二氧化納米片分解釋放 Mn2+用于癌癥的診斷。首先合成出來二氧化錳納米片，再用 PEG 對其修飾使其獲得更好的穩(wěn)定性，用于裝載藥物。在前面我們提到腫瘤微環(huán)境中酸性環(huán)境，而正常血液是弱堿性環(huán)境。當(dāng)這種二維的二氧化錳納米片進(jìn)入腫瘤部位，立即出現(xiàn) pH 響應(yīng)機(jī)制使得這種納米片被分解為 Mn2+，用于核磁共振成像（MRI）。在體外實(shí)驗這種材料 pH 響應(yīng)敏感，在酸性 pH 值下 T1-MRI 信號值明顯增強(qiáng)，同時小鼠體內(nèi)成

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)博士學(xué)位論文 前2條

1 徐成;氧化石墨烯復(fù)合納米材料的制備及其在藥物遞送和生物成像上的應(yīng)用[D];湖南大學(xué);2016年

2 楊凱;功能化納米石墨烯在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[D];蘇州大學(xué);2013年

本文編號：2778114