【摘要】：癌癥是當(dāng)今世界上較大的公共衛(wèi)生問題之一,具有高發(fā)病率和高致亡率的特點(diǎn),因而針對(duì)癌癥的防治備受關(guān)注。目前,化學(xué)治療在臨床上的應(yīng)用較為廣泛和成熟,特別是基于鉑類抗腫瘤藥物的化學(xué)療法占據(jù)了重要地位。然而,鉑類藥物在臨床治療上缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性是難以解決的問題之一,同時(shí)其治療效果也會(huì)受到耐藥性的影響。因此,針對(duì)腫瘤的靶向治療和協(xié)同治療逐漸成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。本論文設(shè)計(jì)和制備了具有靶向和控制釋放功能的納米載藥系統(tǒng),并通過體外生物實(shí)驗(yàn)研究了載藥系統(tǒng)的藥物遞送效率和協(xié)同治療效應(yīng)。本論文采用薄膜水化法制備了一種葉酸靶向修飾、負(fù)載多種藥物的脂質(zhì)體CC-Pt@FA-Lipo,其中CC是一種苯并噻唑衍生物和膽固醇的偶聯(lián)物。該脂質(zhì)體具有理想的粒徑和良好的分散性,同時(shí)葉酸分子修飾增強(qiáng)了脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性,從而表現(xiàn)出良好的細(xì)胞攝取效果。ICG的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)既可以作為藥物控制釋放的開關(guān),又能對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生光熱治療效果。在胃癌細(xì)胞MGC-803和乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的體外活性研究中,CC-Pt@FA-Lipo表現(xiàn)出優(yōu)異的細(xì)胞增殖抑制效果,其中對(duì)MDA-MB-231的抑制效果更為顯著。作為新型的抗腫瘤方式,光動(dòng)力治療和光熱治療已經(jīng)引起更多的關(guān)注和研究。本論文設(shè)計(jì)和制備了一種智能控制藥物釋放的熱敏納米粒子cRGD/FA@CICNPs,將順鉑和光敏劑在雙靶向策略的作用下共同遞送至腫瘤細(xì)胞。光動(dòng)力治療過程所產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)活性氧可以有效損傷DNA、蛋白質(zhì)和膜脂等,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。本論文考察了濃度和時(shí)間對(duì)MCF-7細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的影響,并通過流式細(xì)胞術(shù)和激光共聚焦掃描顯微鏡分別進(jìn)行分析。雙靶向策略有效地提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)cRGD/FA@CICNPs的攝取效率,并增強(qiáng)納米粒子對(duì)MCF-7細(xì)胞和SGC-7901細(xì)胞的協(xié)同抗腫瘤活性。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TQ460.1;TB383.1
【圖文】：

去基團(tuán) Cl-，生成陽(yáng)性水合離子 cis-[Pt(NH3)2Cl(OH2)]+或 cis-[Pt(NH3)2(OH夠與 DNA 雙鏈上的鳥嘌呤 G 或腺嘌呤 A 咪唑環(huán)的 N7結(jié)合，形成 DNA 鏈（圖 1-3），引起 DNA 雙鏈發(fā)生解旋、彎曲等形變，從而干擾 DNA 的復(fù)制腫瘤細(xì)胞的凋亡[7,8]。

-3 通過 X 射線晶體學(xué)和 NMR 光譜學(xué)測(cè)定的順鉑與雙鏈 DNA 加合物結(jié)構(gòu)。（a）1,2-d（GpG）鏈聯(lián)物（1A10），（b）1,3-d（GpTpG）鏈內(nèi)交聯(lián)物（1DA4），（c）鏈間交聯(lián)物（1A2E）3 順鉑的毒副作用和耐藥性由于順鉑對(duì) DNA 的非特異性作用，順鉑在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能對(duì)正常細(xì)造成損傷。臨床證明順鉑對(duì)多種癌癥均具有良好的治療效果，但是也能引起嚴(yán)重的。常見的毒副作用包括腎臟毒性、胃腸道毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等。幾乎所有用順鉑治療期間都會(huì)出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、食欲不振等反應(yīng)，這主要是順鉑部分神經(jīng)或中樞的刺激導(dǎo)致。順鉑還能夠降低腎小管細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)巰基的數(shù)量，因通過干擾正常細(xì)胞蛋白質(zhì)的生物活性而產(chǎn)生毒性。順鉑的神經(jīng)毒性多為累積性的，多數(shù)鉑類藥物的弊端，其中以耳毒性、末梢神經(jīng)毒性等較為常見。另外，順鉑對(duì)造也有一定程度的抑制，其毒性強(qiáng)弱一般與劑量有關(guān)[9]。耐藥性是化學(xué)治療過程中的另一障礙。腫瘤耐藥性機(jī)制可能由多種原因造成，一般個(gè)方面：（1）順鉑的細(xì)胞攝取量隨給藥次數(shù)的增加而逐漸降低，（2）細(xì)胞跨膜蛋白

東南大學(xué)碩士學(xué)位論文載藥體系可以延長(zhǎng)藥物血液循環(huán)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的高濃度累積，最終被腫胞攝取吸收。因此，納米載藥體系在提高藥物的生物利用度，降低藥物的毒副作用，改藥性等方面具有巨大潛力。2.1 抗體藥物偶聯(lián)物抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）遞送系統(tǒng)是一種新穎的腫瘤治療方式，具有很多應(yīng)用優(yōu)勢(shì)和潛力�？贵w是一類由 B 細(xì)胞分泌、具有免疫功能的 Y 形蛋白質(zhì)，對(duì)腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)的或蛋白質(zhì)具有很高的特異性和結(jié)合力。ADCs 藥物利用可生物降解的鏈接鍵將抗體和藥子偶聯(lián)，進(jìn)而將藥物分子選擇性的遞送至靶組織。相對(duì)于傳統(tǒng)化學(xué)療法，ADCs 藥物在藥物療效、降低全身毒性、優(yōu)化藥物的生物分布等方面十分有利。近幾十年來，ADCs伴隨著基因工程和抗體工程等技術(shù)的進(jìn)步而快速發(fā)展，F(xiàn)DA 先后批準(zhǔn)了三種 ADCs 藥emtuzumab ozogamicin（2000 年，Mylotarg ）、Brentuximab vedotin（2011 年，Adcetris Trastuzumab emtansine（2013 年，Kadcyla ）[13-16]。

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本文編號(hào)：2769824