發(fā)布時間：2020-07-22 05:51

【摘要】：在生物醫(yī)學(xué)和納米材料迅速發(fā)展的時代大背景下,納米生物技術(shù)也得到了長足的發(fā)展,多種多樣的納米材料和腫瘤治療模式被開發(fā)出來。其中硅基和碳基納米材料是最突出的無機納米材料的代表。硅基納米材料具有良好的生物安全性,且形貌、尺寸、比表面積、孔徑和功能化都比較容易調(diào)控,廣泛應(yīng)用在藥物輸運、生物傳感、組織工程和生物成像等領(lǐng)域。然而,硅基納米材料的生物安全性的研究還很不充分,尤其是對其生物降解性的研究,無機納米材料的臨床推廣也很大程度上受限于尚不明確的體內(nèi)降解性能和代謝研究。與有機材料的快速降解和代謝不同,硅基納米材料一般在組織中滯留幾小時到幾周不等,帶來潛在的生物安全性威脅,因而研究和調(diào)控硅基納米材料的降解性是一項非常有意義的工作。在調(diào)控硅基納米材料降解性的同時可以一舉雙得地賦予納米體系新的性能和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。隨著對腫瘤微環(huán)境的生物研究逐步深入,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、耐藥、耐輻射、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等過程中都有重要的作用。其獨特的生理環(huán)境特性同時也可以作為納米生物醫(yī)藥的作用靶點,一方面提高對腫瘤組織的特異性和選擇性,另一方面也起到調(diào)控腫瘤微環(huán)境的作用。本論文主要從介孔SiO_2本身降解性研究、表面活性劑直接作為抗癌藥物、Fe~(III)摻雜的介孔SiO_2降解性和藥物輸運、Fe~(II)摻雜的介孔SiO_2腫瘤特異性催化治療、谷胱甘肽響應(yīng)降解的藥物原位包裹四個方面展開研究。1.介孔SiO_2納米顆粒(MSNs)降解性和CTAC@MSNs納米抗癌藥物的研究介孔SiO_2納米顆粒(MSNs)作為無機納米材料中應(yīng)用最為廣泛的材料體系之一,其本身的降解性的研究具有重要的生物安全性意義,但是針對這方面的研究卻很少。這個工作中,我們采用不同時間點合成MSNs并對比其降解行為,證明了MSNs骨架結(jié)構(gòu)越規(guī)整,降解性越慢。在不同pH的模擬體液中,MSNs表現(xiàn)出隨酸性增強降解變慢的趨勢。從降解的化學(xué)過程來看,MSNs的降解極大地依賴于表面硅羥基含量。之后為了避免傳統(tǒng)藥物輸運體系復(fù)雜的表面活性劑萃取、表面改性、藥物裝載的過程,我們評價了孔道含有表面活性劑CTAC的MSNs(CTAC@MSNs)的抗癌效果。CTAC@MSNs自身由于缺乏靶向和較快的CTAC釋放而表現(xiàn)出較高的體內(nèi)毒性和較低的治療效果,我們對其表面用RGD和TAT多肽進行腫瘤細胞膜細胞核連續(xù)靶向修飾(CTAC@MSNs-RGD/TAT),使其在體內(nèi)特異性地富集到過表達整合素的腫瘤區(qū)域。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTAC@MSNs-RGD/TAT在正常組織中的吞噬和潛在危害減少,且尾靜脈注射的半數(shù)致死劑量高達2g/kg。CTAC@MSNs-RGD/TAT在HeLa和A549兩種腫瘤模型中表現(xiàn)出較好的腫瘤抑制效果。2.Fe~Ⅲ摻雜HMSNs的藥物輸運系統(tǒng)及其響應(yīng)性降解與藥物釋放我們構(gòu)建了一種空心的鐵摻雜的具有絡(luò)合降解特性的MSN基材料,并且評價了其生物降解以及藥物裝載和釋放性能。首先通過水熱溶解再摻雜的方法成功在空心MSN(HMSNs)的骨架結(jié)構(gòu)中引入了高含量的Fe元素,形成一種Fe-HMSNs的結(jié)構(gòu)。再通過PEG修飾改善其生物相容性,之后在空心結(jié)構(gòu)中負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)用于腫瘤治療。這種納米藥物的特點在于:一方面,骨架結(jié)構(gòu)中的Fe容易被蛋白絡(luò)合降解出來從而破壞骨架結(jié)構(gòu)的有序性,造成骨架結(jié)構(gòu)較快的坍塌式降解,減小在體內(nèi)的滯留;另一方面,Fe的絡(luò)合降解使得Fe-HMSNs具有降解促進的藥物釋放行為,具有更高的臨床應(yīng)用價值。3.Fe~Ⅱ摻雜HMSNs實現(xiàn)絡(luò)合響應(yīng)降解的藥物輸運系統(tǒng)及其催化腫瘤治療我們將以上得到的Fe-HMSNs中的Fe~(III)部分還原,得到Fe ~(II)摻雜的HMSNs,記為rFeO_x-HMSNs。rFeO_x-HMSNs作為一種高效的無機納米酶,可以模仿過氧化物酶,在腫瘤微酸性環(huán)境發(fā)生催化分解瘤內(nèi)高表達的H_2O_2的芬頓反應(yīng),原位產(chǎn)生高毒性的·OH來殺死腫瘤細胞。rFeO_x-HMSNs的優(yōu)點在于:(1)較高的生物安全性。它在pH中性的正常組織中不會發(fā)生作用,只有在酸性條件且H_2O_2存在的腫瘤微環(huán)境中才會催化產(chǎn)生羥基自由基。(2)高效的催化性能。體外催化性能檢測中rFeO_x-HMSNs催化H_2O_2分解很好地符合Michaelis-Menten酶動力學(xué)方程。在TMB、ESR、DCFH-DA檢測和細胞毒性試驗中都顯示出高效的自由基產(chǎn)生效率,且在裸鼠藥效實驗中也表現(xiàn)出高效的腫瘤抑制效果。相比于抗癌藥物,無機納米酶價格低廉,基本無毒副作用,生物安全性高,治療效果明顯,具有很好的應(yīng)用前景。4.一步法原位合成包裹藥物且對谷胱甘肽響應(yīng)降解的有機硅由第一部分工作可知,MSNs降解速度慢主要歸因于其規(guī)整的骨架結(jié)構(gòu),在骨架結(jié)構(gòu)中創(chuàng)造更多的空位和缺陷則會大大促進MSNs的降解。本文第二和第三部分工作即為在骨架結(jié)構(gòu)中摻入具有絡(luò)合響應(yīng)特性的Fe元素,破壞了氧化硅骨架的完整性,且Fe的優(yōu)先絡(luò)合析出導(dǎo)致了剩余骨架結(jié)構(gòu)中大量的空位,因而降解速率大大提升�；诖�,我們在介孔硅水解聚合形成納米球的過程中將抗癌藥物鹽酸阿霉素(DOX)原位包裹進氧化硅骨架,并且引入了含有二硫鍵的有機硅基團,一次反應(yīng)合成DOX@OSN。相較于傳統(tǒng)的MSN合成之后先去除表面活性劑再裝載藥物的繁瑣過程,首先該方法大大簡化了合成方法,大幅降低制備成本;其次引入的二硫鍵有機硅可以使氧化硅納米顆粒在腫瘤微環(huán)境實現(xiàn)谷胱甘肽響應(yīng)性的降解,DOX@OSN在10 mM的谷胱甘肽的模擬體液中1天就可以顯示出明顯降解,相較于傳統(tǒng)的SiO_2體外降解速率顯著提升,再次藥物裝載和釋放效率都很高,DOX原位裝載效率高達52.8%,在DOX@OSN中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達到13.2%,使得納米藥物在低劑量的條件下達到較高抗腫瘤效果。此外采用廉價的大豆磷脂改性取代了昂貴的PEG,并且改性效果明顯,在PBS中具有很好的分散性。最后我們將這種原位包裹藥物的方法進行了推廣,除DOX以外,我們還將疏水性的卟啉和親水性的過氧化氫酶成功包裹進有機硅骨架,表明用這種方法可將一系列的藥物原位裝載進納米顆粒。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：TQ460.4;TB383.1
【圖文】：

而超大孔的硅納米顆粒降解達到 90 %（圖1.5）。類似地，隨著粒徑的增大，降解產(chǎn)物硅酸擴散速率變慢，納米顆粒與降解介質(zhì)的接觸也更少，因而降解速率會變慢。不同形貌的納米體系的降解行為也不同。半球形的硅納米顆粒先從外部殼層開始降解，之后擴散到內(nèi)部。圓盤狀的納米粒子隨降解進行而變得更薄。多孔的納米針隨著生理條件下的降解而逐漸溶解。此外，不同形貌的納米粒子進入體內(nèi)后主要分布的位置不同，這也會在很大程度上由于降解介質(zhì)的不同而影響降解行為。圖 1.5 小孔（SP）與超大孔（XLP）硅納米顆粒降解的 SEM 形貌表征和 ICP-AES 對應(yīng)的定量降解百分?jǐn)?shù)。Fig 1.5 a) High-magnification SEM images of small pore (SP) and extra-large pore (XLP) pSiparticles at different points during degradation, scale bar 100 nm. b) Degradation rates of pSiparticles with various porosities determined by ICP-AES.

7圖 1.7 （a）德克薩斯紅染色標(biāo)記的多孔硅納米顆粒注射入體內(nèi)后不同時間點的活體熒光成像。（b）ROS 導(dǎo)致多孔硅表面氧化和（c）腫瘤部位增強的熒光信號。Fig 1.7 a c) Representative measurements using the in vivo imaging technique on Texas-redlabeled pSi particles injected in mice (a), which leads to surface oxidation of pSi particles and (b)enhanced fluorescence of the dye at the tumor site (c).此外，體內(nèi)分布研究也是體內(nèi)安全性評價實驗中常用的一種手段。然而體內(nèi)分布的結(jié)果也只能部分提供納米顆粒體內(nèi)代謝的信息，一方面體內(nèi)分布結(jié)果是給

圖 1.15 納米載體輸運藥物到達腫瘤部位的不同機理示意圖。圓圈代表納米顆粒。納米顆粒通過腫瘤部位血管滲透性增強和失效的淋巴引流而穿過血管到達腫瘤組織，實現(xiàn)被動靶向。納米顆粒表面連接功能化基團可以增強腫瘤細胞特異性的識別和結(jié)合，進而實現(xiàn)主動靶向。納米顆粒可以在靠近靶向細胞時釋放負(fù)載物，或者作為細胞外緩釋藥物庫，或者內(nèi)化進入細胞內(nèi)部。Fig 1.15 Schematic representation of different mechanisms by which nanocarriers can deliverdrugs to tumours. Polymeric nanoparticles are shown as representative nanocarriers (circles).Passive tissue targeting is achieved by extravasation of nanoparticles through increasedpermeability of the tumour vasculature and ineffective lymphatic drainage (EPR effect). Activecellular targeting (inset) can be achieved by functionalizing the surface of nanoparticles withligands that promote cell-specific recognition and binding. The nanoparticles can (i) release theircontents in close proximity to the target cells; (ii) attach to the membrane of the cell and act as anextracellular sustained-release drug depot; or (iii) internalize into the cell.1.3.2 腫瘤栓塞療法

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