【摘要】：目前,耐藥細(xì)菌感染引發(fā)的疾病和腫瘤已經(jīng)成為人類(lèi)健康最嚴(yán)重的兩大威脅�；诳股氐幕瘜W(xué)療法及基于小分子抗癌藥物的化學(xué)治療是治療細(xì)菌感染和腫瘤常用的手段。然而,小分子抗生素和藥物,往往為疏水性的,且不具有特異性。因此其易被血液清除,且容易引發(fā)高的系統(tǒng)毒性。將化療藥物裝載于納米體系中,可利用納米材料的EPR效應(yīng),增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌感染部位或腫瘤的靶向性,提高治療效果。單一的化學(xué)療法,由于細(xì)菌及癌細(xì)胞的耐藥,往往需要使用更大的劑量。光療法利用特定波長(zhǎng)的激發(fā)光,可引發(fā)活性氧或過(guò)高熱的產(chǎn)生,發(fā)揮光動(dòng)力或光熱治療效果(PDT/PTT),由于其非侵入性,時(shí)空可控性和不易引發(fā)耐藥等優(yōu)勢(shì),吸引了人們的廣泛關(guān)注。將化學(xué)療法與光療法結(jié)合,可以充分利用化學(xué)療法和光學(xué)療法的優(yōu)勢(shì),實(shí)現(xiàn)低劑量高效率的細(xì)菌殺傷和腫瘤治療。我們針對(duì)目前基于納米載體的協(xié)同治療體系中存在的一些問(wèn)題,設(shè)計(jì)了一系列新型的光學(xué)與化學(xué)療法協(xié)同的治療體系,用于實(shí)現(xiàn)有效的耐藥菌的殺傷和腫瘤治療:1.我們首次構(gòu)建了一種新型的“按需”給藥的植物油運(yùn)載的納米體系以用于治療多藥耐藥細(xì)菌感染。作為一種綠色的殺菌試劑,植物油對(duì)環(huán)境和動(dòng)物無(wú)害,具有光譜殺菌效果且作用機(jī)制多樣,不易引發(fā)細(xì)菌耐藥。該納米體系(CA@AuMN-HA)有大的植物油運(yùn)載量并可以克服植物油水溶性差,穩(wěn)定性差的問(wèn)題,從而提高植物油的生物利用率。細(xì)菌感染部位過(guò)量的透明質(zhì)酸酶刺激響應(yīng)的藥物釋放可提高植物油對(duì)細(xì)菌感染部位的特異性。另外,該納米載體具有良好的光熱效果,即可以促進(jìn)植物油在靶向位點(diǎn)的釋放,又可與植物油協(xié)同殺菌,大大提高該殺菌體系對(duì)細(xì)菌的殺傷效力。該體系對(duì)耐藥的革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌都有明顯的殺傷效果,且對(duì)耐藥革蘭氏陽(yáng)性菌的殺傷效果要明顯優(yōu)于革蘭氏陰性菌。該協(xié)同殺菌體系可治療耐甲氧西林的金黃葡萄球菌引發(fā)的小鼠背部傷口感染并明顯的促進(jìn)傷口的愈合。同時(shí),該體系對(duì)哺乳動(dòng)物正常細(xì)胞無(wú)明顯的毒副作用且在活體內(nèi)具有較好的生物安全性�？紤]到目前不斷出現(xiàn)的細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性,我們相信基于這種新興綠色抗菌試劑—植物油的協(xié)同殺菌體系有望為治療皮膚相關(guān)細(xì)菌感染提供一種新的長(zhǎng)時(shí)有效的解決方案。2.我們首次構(gòu)建了一種近紅外調(diào)控自摧毀的基于巨噬細(xì)胞的藥物運(yùn)載體系,用于增強(qiáng)的腫瘤趨向性的協(xié)同治療。該體系載藥量大,在血液循環(huán)中無(wú)藥物提前泄露,可防止載體細(xì)胞功能和活性受損。到達(dá)腫瘤部位后,可發(fā)揮多重酶活性,自促進(jìn)產(chǎn)生氧氣以緩解腫瘤缺氧。在近紅外光調(diào)控下,可引發(fā)載體細(xì)胞自摧毀,以充分釋放載藥納米載體。響應(yīng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH和H202釋放藥物,并產(chǎn)生Mn2+,發(fā)生類(lèi)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS,進(jìn)一步增強(qiáng)化療效果。另外,納米載體在近紅外光照下的光熱和光動(dòng)力效果,可與化療協(xié)同,用于增強(qiáng)的協(xié)同治療。值得一提的是,到達(dá)腫瘤部位后,近紅外光照引發(fā)納米載體產(chǎn)生的過(guò)高熱和活性氧摧毀載體細(xì)胞,避免了載體巨噬細(xì)胞向促瘤的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞方向的轉(zhuǎn)變。該體系中,巨噬細(xì)胞內(nèi)吞載藥的納米體系后,其細(xì)胞活性和腫瘤趨向的遷移能力并未受明顯影響,因此MMDM具有良好的腫瘤趨向性。由于具有上述優(yōu)點(diǎn),該基于巨噬細(xì)胞的藥物運(yùn)載體系對(duì)小鼠活體腫瘤具有良好的治療效果,該體系可明顯抑制4T1細(xì)胞引發(fā)的小鼠乳腺瘤的生長(zhǎng),甚至完全清除。3.我們基于DNA燃料分子機(jī)器構(gòu)建了一個(gè)不需要核酸酶催化和額外熒光標(biāo)記的目標(biāo)循環(huán)放大檢測(cè)方法,并將其應(yīng)用于端粒酶活性的高靈敏檢測(cè)。在該體系中,當(dāng)具有活性的端粒酶存在時(shí)會(huì)催化端粒酶引物鏈TS產(chǎn)生端粒酶反應(yīng)產(chǎn)物(TRP),而TRP可作為催化劑,引發(fā)改DNA燃料分子機(jī)器的運(yùn)行,使H 1與H 2可快速大量的形成雜交雙鏈,進(jìn)而產(chǎn)生大量可形成G四鏈的末端結(jié)構(gòu),在含鉀鹽的體系中形成G四鏈,與NMM結(jié)合產(chǎn)生熒光信號(hào),從而可實(shí)現(xiàn)端粒酶活性的熒光檢測(cè)。使用該體系,對(duì)于端粒酶活性的檢測(cè)可低至單細(xì)胞提取物水平,該檢測(cè)限明顯低于之前報(bào)道的很多檢測(cè)方法。另外,該體系可靈敏的區(qū)分出具有不同端粒酶活性的多種癌細(xì)胞系,并用于端粒酶抑制劑的有效篩選。并且,將DNA燃料分子機(jī)器的概念引入到該檢測(cè)體系中,可以實(shí)現(xiàn)無(wú)需外加核酸酶催化的循環(huán)過(guò)程并使熒光信號(hào)的顯著放大。該方法無(wú)需提前進(jìn)行任何熒光標(biāo)記,整個(gè)反應(yīng)加檢測(cè)過(guò)程在兩小時(shí)內(nèi)即可完成。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R319;TB383.1
【圖文】：

轉(zhuǎn)移兩個(gè)過(guò)程。光動(dòng)力效應(yīng)發(fā)生的基本條件是具備光，光敏劑（ＰＳ）和氧氣三逡逑個(gè)要素。在特定波長(zhǎng)的激光照射下，ＰＳ吸收光能量，使其電子由低能軌道躍遷逡逑到高能軌道，實(shí)現(xiàn)ＰＳ由基態(tài)向激發(fā)態(tài)的轉(zhuǎn)變［２（）］（圖１－１）。處于激發(fā)態(tài)的光敏劑逡逑將能量轉(zhuǎn)移給氧分子形成活性氧自由基（ＲＯＳ），如單線態(tài)氧（１０２）羥基自由逡逑基（邋ＯＨ）和超氧陰離子（ＣＶ）邋ＲＯＳ有強(qiáng)的氧化性，可氧化相鄰的脂質(zhì)，蛋逡逑白及核酸等生物大分子，引發(fā)細(xì)胞的氧化損傷。當(dāng)這一損傷達(dá)到一定程度后，引逡逑發(fā)細(xì)胞死亡。ＰＤＴ對(duì)于早期或病灶部位較小的腫瘤具有良好的治療效果，然而逡逑對(duì)于晚期的固體腫瘤，其治療效果不盡如人意。并且高強(qiáng)度的ＰＤＴ會(huì)引發(fā)腫瘤逡逑處的血管損傷，引發(fā)促血管生成的各種信號(hào)分子上調(diào)，最終引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移逡逑［２１］逡逑０逡逑２逡逑

邐第一章緒論邐逡逑位的靶向性，在納米載體的表面，連接了具有腫瘤靶向和穿透能力的小肽Ｆ３。逡逑修飾Ｆ３的納米粒子，相比較于不修飾的，在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)的逡逑結(jié)合能力，因此可以更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。且在活體實(shí)驗(yàn)中，修飾有Ｆ３的納逡逑米載體在腫瘤部位的聚積量更大，從而可以更有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)。逡逑ＰＤＴ在引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死的同時(shí)，會(huì)引發(fā)腫瘤血管的損傷，并導(dǎo)致逡逑缺氧和氧化壓力增加。這些過(guò)程都會(huì)上調(diào)血管生成因子如低氧誘導(dǎo)因子１逡逑（ＨＩＦ－１）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ＶＥＧＦ）、腫瘤壞死因子（ＴＮＦ－ａ）等的表達(dá)，這逡逑些信號(hào)因子被認(rèn)為是與腫瘤的復(fù)發(fā)相關(guān)。將ＰＤＴ抑制這些信號(hào)因子的小分子抑逡逑制劑結(jié)合，可以提高抗腫瘤的效果［３９４４］。Ｂｒｏｅｋｇａａｒｄｅｎ等人合成了含ＨＩＦ－１抑制逡逑劑（吖啶黃）與光敏劑鋅酞菁（ＺｎＰＣ）的共負(fù)載的陽(yáng)離子脂質(zhì)體，在正常氧含逡逑量和缺氧的條件下，用于表皮癌的治療［３９］（圖１－３）。由于腫瘤部位的缺氧及ＰＤＴ逡逑過(guò)程中導(dǎo)致的氧含量的降低，激活低氧誘導(dǎo)因子１邋（ＨＩＦ－１）的表達(dá)，使腫瘤細(xì)逡逑

激活的體系，用于ＰＤＴ與化學(xué)療法協(xié)同治療［３（）］。葉酸靶向的納米載體被腫瘤細(xì)逡逑胞內(nèi)吞后，釋放喜樹(shù)堿，用于化學(xué)治療。腫瘤過(guò)表達(dá)的ＣａＢ可引發(fā)小肽斷鍵，逡逑使Ｃｅ６恢復(fù)熒光和光動(dòng)力效果，可用細(xì)胞成像以及ＰＤＴ治療（圖１－４）。文中分逡逑別用了表達(dá)葉酸受體的人源宮頸癌細(xì)胞（ＨｅＬａ）和人乳腺癌細(xì)胞（ＭＣＦ－７），以逡逑及不表達(dá)葉酸受體的人肺癌細(xì)胞（Ａ５４９）來(lái)證明納米載體的靶向運(yùn)輸。通過(guò)共逡逑聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞檢測(cè)分析證明了該納米體系對(duì)具有葉酸受體的癌細(xì)胞具逡逑有特異性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了這種ＭＯＦ納米載體可以有效的用于ＣａＢ刺逡逑激響應(yīng)的成像和高特異性的ＰＤＴ與化療的高效協(xié)同抗腫瘤。逡逑（）邋ｓ邐＼＾邋Ｃｅ６－Ｐｅｐｔｊｄｅ逡逑＊邐ｍ邐Ｃａｔｈｅｐｓｌｎ邋Ｂ逡逑ＮＨ２＾ＩＩＬ．１０１（Ｆｅ）邐ＣＰＣ＠ＭＯＦ邐ｙ邋ＦＡｒｅｃｅｐｔｏｒ逡逑q!產(chǎn)＾幕＞逡逑（Ｂ）Ｐｙ逡逑？逡逑Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ邋ｔｈｅｒａｐｙ邋，逡逑圖１－４邋（Ａ）制備多功能的ＣＰＣ＠ＭＯＦ納米探針及（Ｂ）組織蛋白酶激活的癌細(xì)胞成逡逑像和化學(xué)－光動(dòng)力學(xué)協(xié)同治療的示意圖｜Ｍ｜逡逑固體腫瘤內(nèi)細(xì)胞的惡性增殖及血管畸形生長(zhǎng)，導(dǎo)致固體腫瘤內(nèi)缺氧。缺氧會(huì)逡逑６逡逑

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