【摘要】：當(dāng)今因?yàn)榘┌Y而死亡的人越來(lái)越多,人們面對(duì)癌癥的入侵通常也只能感到無(wú)能為力。目前,癌癥的治療方法通�；谑中g(shù)干預(yù)、RT、新輔助化療(ChT)、激素治療(HT)或分子靶向治療(MT)。然而,每個(gè)癌癥個(gè)體和患者的身體狀況不一樣,并且在每一種治療癌癥的方案中,治療過程中產(chǎn)生的毒副作用也會(huì)讓患者感到痛苦萬(wàn)分。所以要找到一種既可以抑制癌癥的惡化,又對(duì)其它正常組織不會(huì)產(chǎn)生副作用的方法是一件非常迫切的事。諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Christian de Duve報(bào)道了一種新的治療癌癥的方法,通過破壞溶酶體膜使得細(xì)胞自溶來(lái)殺死癌細(xì)胞,也就是把溶酶體定義為“自殺包”。簡(jiǎn)而言之,當(dāng)某種藥物進(jìn)入癌細(xì)胞溶酶體內(nèi)時(shí),在藥物的作用下,溶酶體膜的通透性會(huì)提高,因此其中的某些特定組織蛋白會(huì)從溶酶體釋放到細(xì)胞質(zhì)中,就會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生凋亡或類似凋亡的途徑。此種殺死癌細(xì)胞的方法還可以有效的克服癌細(xì)胞的耐藥性,因此,使用溶酶體作為潛在的治療靶點(diǎn)已經(jīng)引起越來(lái)越多的關(guān)注在納米材料中,空心介孔二氧化硅納米材料已經(jīng)被廣泛應(yīng)用。因?yàn)樵谒屑{米材料中,其具有優(yōu)異的生物相容性、大表面積、大孔體積和可調(diào)節(jié)的孔徑。此外,空心介孔二氧化硅的表面還可以進(jìn)一步修飾靶向物質(zhì)。多巴胺在材料的修飾以及作為搭建空心介孔二氧化硅和靶向物質(zhì)的橋梁方面具有很大的潛力。靶向物質(zhì)通常對(duì)癌細(xì)胞的某個(gè)部位具有特定的識(shí)別功能,所以利用靶向物質(zhì)來(lái)進(jìn)行靶向性的治療已成為當(dāng)下醫(yī)學(xué)研究中的熱點(diǎn)之一。在利用納米材料載藥得到藥物遞送系統(tǒng)的過程中,大多數(shù)抗癌藥物的溶解性差和非特異性限制了其在臨床上的應(yīng)用。然而,通過藥物結(jié)合物制得的納米藥物粒子具有高載藥量和被動(dòng)腫瘤靶向的能力。基于上述內(nèi)容,本文構(gòu)建了兩種不同的納米藥物遞送系統(tǒng)。一是利用空心介孔二氧化硅載上阿霉素并用碳酸氫鈉處理,然后在其表面修飾上聚多巴胺后,再進(jìn)一步連接葉酸,合成具有靶向性的納米藥物遞送系統(tǒng)。二是利用酰胺鍵把兩個(gè)阿霉素分子結(jié)合起來(lái),然后通過超聲制成納米藥物粒子。具體內(nèi)容如下:(1)具有靶向性以及可產(chǎn)生氣泡的pH響應(yīng)型納米遞送系統(tǒng)的構(gòu)建本文參照課題組之前合成空心介孔二氧化硅(HMSNs)的方法制得了HMSNs,然后載上阿霉素(DOX)并用碳酸氫鈉處理(NaHCO_3)處理,在其表面修飾上聚多巴胺(pDA),再連接上葉酸就制得了本文所需的納米藥物遞送系統(tǒng)BGNSs@pDA-FA。首先我們通過透射電子顯微鏡(TEM)、Zeta電位和制備過程中顏色的變化來(lái)表征了材料的成功合成。然后本文通過體外釋放實(shí)驗(yàn)證實(shí)BGNSs和BGNSs@pDA-FA只有在腫瘤內(nèi)的弱酸性環(huán)境下才會(huì)釋放藥物。此外,通過超聲成像實(shí)驗(yàn)可以觀察到,當(dāng)在pH為7.4的PBS溶液中,材料幾乎沒有氣泡產(chǎn)生。只有在pH為5.0的時(shí)候才會(huì)產(chǎn)生氣泡。但是體外釋放和超聲成像兩者的結(jié)果都展現(xiàn)了BGNSs@pDA-FA的藥物和氣泡的產(chǎn)生都要比BGNSs的少,這是因?yàn)槠渲行揎椀膒DA阻礙了藥物和氣泡的產(chǎn)生,但此并不影響材料對(duì)細(xì)胞的抗癌效果。(2)BGNSs@pDA-FA對(duì)細(xì)胞MCF-7、MCF-7/ADR和MCF-10A的抑制作用本文采用了三種細(xì)胞來(lái)考察了BGNSs@pDA-FA對(duì)細(xì)胞的作用效果,分別是MCF-7、MCF-7/ADR和MCF-10A細(xì)胞。分別采用了體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、熒光共定位(CLSM)、溶酶體膜通透性實(shí)驗(yàn)(LMP)、Caspase-3酶活性實(shí)驗(yàn)、葉酸競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)和乳酸脫氫酶實(shí)驗(yàn)來(lái)研究BGNSs@pDA-FA的作用機(jī)制。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明BGNSs@pDA-FA表現(xiàn)出更好的抗癌效果,并且對(duì)正常組織的副作用也較小。CLSM實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了本文材料大多數(shù)進(jìn)入了溶酶體,也有少數(shù)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),這是因?yàn)椴牧线M(jìn)入溶酶體后,氣泡的產(chǎn)生提高了溶酶體膜的通透性,伴隨釋放出的藥物就會(huì)從溶酶體中進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。LMP實(shí)驗(yàn)證實(shí)到BGNSs@pDA-FA確實(shí)產(chǎn)生了氣泡,并提高了LMP。此外為了驗(yàn)證本文材料是通過什么方式引起癌細(xì)胞死亡的,通過實(shí)施的Caspase-3酶活性實(shí)驗(yàn)和乳酸脫氫酶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證到:BGNSs@pDA-FA引起癌細(xì)胞死亡是通過凋亡或類似凋亡的途徑,不是通過細(xì)胞壞死這一途徑。葉酸競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表征了BGNSs@pDA-FA中葉酸的成功連接,并且BGNSs@pDA-FA對(duì)癌細(xì)胞表面的葉酸受體起到了表達(dá)作用。綜上所述,BGNSs@pDA-FA起到了更佳的抗癌作用。(3)基于酰胺鍵連接的藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及其抗癌研究本文通過把兩個(gè)阿霉素通過酰胺鍵連接在一起,然后通過超聲處理制得藥物結(jié)合的納米材料DCD,在溶酶體內(nèi)酰胺酶的存在下,酰胺鍵會(huì)斷裂從而釋放出DOX。相比于游離的DOX,其具有可控釋放的特性和更好的抗癌效果而對(duì)正常組織的副作用較小。本文通過TEM、熒光光譜、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)、質(zhì)譜、氫譜和碳譜表征了DCD的成功合成。DCD對(duì)細(xì)胞的毒性實(shí)驗(yàn)證實(shí)到:與MCF-7細(xì)胞孵育24小時(shí)后,DCD納米材料和游離DOX的最大半抑制濃度(IC50)分別為8.16和2.30μg/mL,孵育48 h后,IC50分別為4.53和0.91μg/mL。與MCF-7/ADR孵育24小時(shí)后,其IC50分別為46.6和60.1μg/mL,孵育72小時(shí)后分別為3.33和6.30μg/mL。與MCF-10A細(xì)胞孵育24小時(shí)后,其IC50值分別為4.05和2.28μg/mL,孵育48小時(shí)后,分別為1.53和0.93μg/mL。以上數(shù)據(jù)表明DCD的抗癌效率比游離的DOX好,對(duì)正常組織產(chǎn)生的副作用也要比DOX小。Caspase-3酶活性和乳酸脫氫酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)到DCD引起細(xì)胞的死亡是通過凋亡或類似凋亡的途徑,而不是壞死。因此利用藥物自身結(jié)合來(lái)形成納米材料,在癌癥治療中具有很好的前景。
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;TQ460.1
【圖文】：

環(huán)境與耐藥性的關(guān)系；由于血管異常（B 和 C）在腫瘤細(xì)胞環(huán)境中形成的缺氧區(qū)（和凋亡因子（D）的調(diào)節(jié)改變可能導(dǎo)致細(xì)胞可塑性和侵襲性的 MDR 特征，例如生長(zhǎng)藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（F）的過量表達(dá)、回歸的無(wú)氧代謝（G）、pH（H）降低和增加（H）瘤耐藥機(jī)制癥的有效醫(yī)治過程中，腫瘤的多藥耐藥性（MDR）是主要的障功效和布局不相關(guān)的化療藥物的復(fù)原狀況。耐藥性可以是內(nèi)在露于化學(xué)治療劑而獲得。耐藥機(jī)制代表了對(duì)毒性損傷和細(xì)胞壓機(jī)制分為五類：（1）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的誘導(dǎo)（2）DNA 修復(fù)（3）4）靶蛋白的基因擴(kuò)增或突變（5）存活/凋亡途徑的改變[20]。盡但 MDR 表型通常是多種 MDR 機(jī)制如阻斷凋亡和增加藥物外排外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能提高腫瘤細(xì)胞的耐藥性，選擇性的參與到小分。ATP 結(jié)合盒（ABC）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族在排出細(xì)胞毒性藥物，以便防止細(xì)胞內(nèi)藥物的累積，從而導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[23]。

圖 1.2 癌癥干細(xì)胞（CSC）對(duì)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的作用機(jī)制阿霉素（DOX）阿霉素（DOX）是一種用于治療癌癥的藥物，它對(duì)治療的癌癥種類非常廣泛細(xì)胞的各個(gè)周期都具備一定的殺傷作用。DOX 被認(rèn)為是最有效的化療藥物被用作治療許多癌癥的一線藥物。然而，用它來(lái)治療癌癥患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，致使患者的其它健康問題出現(xiàn)和正常組織也會(huì)受到損傷，比如心臟然一些基于 DOX 的納米材料目前正在臨床中使用，但如果要促進(jìn)癌癥治展,進(jìn)一步的研究是必要的。1 DOX 的歷史簡(jiǎn)介DOX 與柔紅霉素、表柔比星和伊達(dá)比星等都屬于蒽環(huán)類抗生素家族。1940 年man 和 Woodruff 發(fā)現(xiàn)了第一種具有抗腫瘤活性的抗生素：放線菌素 A，這由抗生素放線菌產(chǎn)生的抗菌化合物[38]。不久之后，1952 年，來(lái)源于微生物種物質(zhì)放線菌素 C 在動(dòng)物物種中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，這些微生物代謝物被

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本文編號(hào)：2731527