【摘要】：藥用鐵基納米材料具有優(yōu)良的磁性、尺寸小及生物相容性高等特點(diǎn),目前在臨床上被廣泛應(yīng)用于磁共振對(duì)比劑,腫瘤熱療以及納米藥物載體系統(tǒng)的研究,具有巨大的應(yīng)用開(kāi)發(fā)價(jià)值。Ferumoxytol(FMT)是該類(lèi)產(chǎn)品中的代表性藥物,其作為一種超順磁氧化鐵納米粒(SPIONs),于2009年由FDA批準(zhǔn)用于慢性腎病患者的缺鐵性貧血治療,也是目前唯一獲批可在臨床上單獨(dú)應(yīng)用的SPIONs,其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的安全有效性已得到確切證實(shí)。但同時(shí),FMT面臨著晶體性能不夠完美及單顆粒磁學(xué)性能有限等問(wèn)題,難以滿足多種日益增長(zhǎng)的臨床研究需求。為了進(jìn)一步提升FMT的產(chǎn)品性能,拓展其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用,本論文系統(tǒng)地研究了FMT的制備方法與產(chǎn)品各項(xiàng)性質(zhì),基于課題組與醫(yī)藥企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Ferumoxytol的新型工藝路線,設(shè)計(jì)了可高效制備高性能FMT的磁致內(nèi)熱技術(shù)以及基于FMT結(jié)構(gòu)的極小氧化鐵納米粒的程序降溫制備策略,得到了相應(yīng)的高品質(zhì)產(chǎn)品,并以此構(gòu)建出多種基于FMT的新型納米藥物系統(tǒng),開(kāi)展了多模態(tài)成像、口服補(bǔ)鐵及腫瘤熱化療等方面的一系列研究。具體內(nèi)容包括以下幾個(gè)部分:(1)基于經(jīng)典的氧化鐵共沉淀合成原理及課題組長(zhǎng)期在磁場(chǎng)制備與組裝磁性納米材料的驗(yàn),提出水冷磁致內(nèi)熱輔助共沉淀法(HMIHC)的反應(yīng)策略,以此制備出高性能的鐵基納米藥物FMT。首先在工業(yè)制備FMT路線及檢測(cè)方法的基礎(chǔ)上,利用磁性流體在交變磁場(chǎng)中由磁滯及弛豫損耗的產(chǎn)熱特性,開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)磁致內(nèi)熱輔助化學(xué)共沉淀法制備FMT的新技術(shù)。與普通的外源加熱方法相比,磁致內(nèi)熱極大改善了溫度調(diào)控的靈敏性以及顆粒生長(zhǎng)中的受熱均勻程度,進(jìn)一步通過(guò)輔以長(zhǎng)時(shí)間的水冷低溫循環(huán),發(fā)現(xiàn)晶核得以規(guī)則充分的生長(zhǎng)而具有良好的晶體性能與界面性質(zhì);同時(shí)在以周期性變換方向的交變磁場(chǎng)長(zhǎng)時(shí)作用下,顆粒整體磁矩取向由無(wú)序逐漸趨向于規(guī)則的手性環(huán)形排布,磁化性能顯著提升。該技術(shù)制備得到的FMT具有同類(lèi)產(chǎn)品最強(qiáng)的磁響應(yīng)能力。水冷磁致內(nèi)熱共沉淀法為制備高品質(zhì)的磁性納米藥物提供了一個(gè)創(chuàng)新性的技術(shù)。(2)基于FMT的藥品結(jié)構(gòu)組成與具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的共沉淀制備FMT的新型工藝方法,提出程序降溫共沉淀策略來(lái)制備尺寸均一分散的極小氧化鐵納米顆粒,并將其成功應(yīng)于T1磁共振成像研究。為了進(jìn)一步改良FMT的臨床造影功能并拓展應(yīng)用,基于FMT的基本結(jié)構(gòu)組成與制備方法,采取適宜的起始溫度點(diǎn)與起始物料體系以及進(jìn)樣模式,通過(guò)程序控溫來(lái)調(diào)節(jié)降溫速率得到了粒徑均一的極小尺寸氧化鐵納米顆粒(3 nm左右)。與普通FMT相比,該極小顆粒的T1-MR成像性能顯著增強(qiáng),并呈一定的pH依賴(lài)性,可高效標(biāo)記入干細(xì)胞,有望在臨床干細(xì)胞示蹤及腫瘤診療等臨床研究領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。(3)基于FMT開(kāi)發(fā)了新型的可臨床應(yīng)用的納米藥物系統(tǒng)。為了拓展FMT的臨床適應(yīng)癥,開(kāi)發(fā)新型的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用,開(kāi)展了FMT的口服補(bǔ)鐵試驗(yàn)與裝載阿霉素的醫(yī)用幾丁糖FMT納米復(fù)合物的熱化療研究。基于優(yōu)化的共沉淀方法研發(fā)了一種新型的藥用輔料類(lèi)纖維素氧化鐵納米藥物(Fe_3O_4@CMC),與FMT及離子型鐵劑FeSO_4對(duì)比研究三者對(duì)缺鐵型貧血大鼠的口服補(bǔ)鐵療效及對(duì)大鼠腸道微生態(tài)的影響。發(fā)現(xiàn)兩種口服納米鐵劑對(duì)缺鐵型貧血大鼠均具有良好的補(bǔ)鐵效果,同時(shí)對(duì)腸道微生態(tài)也產(chǎn)生積極的作用;新型的阿霉素醫(yī)用幾丁糖FMT納米復(fù)合物在體外具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變且緩速釋藥的性質(zhì),體外治療中發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤具有極佳的熱化療效果,具有良好的臨床應(yīng)用潛力。
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R943;TB383.1
【圖文】：

納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化歷程及發(fā)展過(guò)程中的問(wèn)題與挑戰(zhàn)[6]

東南大學(xué)博士學(xué)位論文謝及某些生理功能仍存在未知，藥用鐵基納米材料在臨床發(fā)展制，如研究提到鐵基材料釋放出的鐵離子會(huì)促使細(xì)胞信號(hào)通路的基因表達(dá)途徑，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)及其他破壞機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的床應(yīng)用的藥物鐵基納米材料數(shù)目稀少，據(jù)統(tǒng)計(jì)允許單獨(dú)應(yīng)用于 Ferumoxytol（商品名 Feraheme ），用于治療臨床慢性腎病患者。同時(shí)由于其體內(nèi)應(yīng)用的高安全性，已被作為‘offlabel’的藥的臨床試驗(yàn)。更多新型的鐵基納米藥物在持續(xù)開(kāi)發(fā),應(yīng)對(duì)著生物與問(wèn)題。納米材料的各組分構(gòu)成，可將其分為以下幾大類(lèi)：超順磁性氧微納磁球，鐵蛋白類(lèi)納米顆粒，磁小體及鐵基納米復(fù)合體等。

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本文編號(hào)：2727844