【摘要】：來源于仿生貽貝的多巴胺(dopamine,DA)分子聚合形成的聚多巴胺(polydopamine,PDA)材料,由于具有制備簡單多樣、良好的生物/細(xì)胞相容性、二次修飾反應(yīng)性等眾多優(yōu)點(diǎn),成為當(dāng)前研究的重要功能材料之一。在生物材料研究領(lǐng)域中,PDA能夠較好地應(yīng)用于材料表面修飾或應(yīng)用于功能材料納米粒子的制備,是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本課題結(jié)合了 PDA在生物醫(yī)用材料方面的應(yīng)用,開展了以下4部分研究工作。1.材料表面的基因有效固定是界面介導(dǎo)基因遞送策略的核心之一,本研究利用PDA靈活的二次反應(yīng)性,簡單有效地將魚精蛋白/質(zhì)粒DNA(protamine/plasmid DNA,PrS/pDNA)納米復(fù)合物固定于PDA涂層表面。細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明,PrS/pDNA固定后的PDA表面能夠有效支持內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,EC)和平滑肌細(xì)胞(smoothmusclecells,SMC)的粘附和鋪展,并且能夠高效地轉(zhuǎn)染EC和SMC兩種細(xì)胞。當(dāng)采用功能化的肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)質(zhì)粒DNA時(shí),EC和SMC的HGF分泌量分別提高了 43.3%和36.5%。因?yàn)镠GF具有選擇性促進(jìn)EC增殖的功能,固定有PrS/HGF-pDNA的PDA涂層可選擇性提高EC相對于SMC的競爭性生長。為期3天的兩種細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),EC/SMC的細(xì)胞數(shù)目比例從1:1上升到4:1。因此,PDA涂層能夠成為界面介導(dǎo)基因遞送的高效基因固定平臺(tái)。2.生物材料表面的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是影響細(xì)胞粘附行為的關(guān)鍵參數(shù)之一,本研究將PDA的表面修飾和二次反應(yīng)性相結(jié)合,利用碳納米管(carbon nanotubes,CNTs)和層層組裝(Layer-by-Layer,LbL)方法,構(gòu)建了具有微納復(fù)合結(jié)構(gòu)并有著良好細(xì)胞相容性的多層膜界面。研究首先在CNTs表面修飾PDA涂層(CNTs@PDA),然后利用PDA涂層的二次反應(yīng)性和聚賴氨酸(poly-L-lysine,PLL)進(jìn)行組裝,將CNTs@PDA組裝形成表面具有均勻的微納復(fù)合拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的PLL/CNTs@PDA多層膜。相比于均勻平整的純PDA涂層(對照組),具有表面微納復(fù)合結(jié)構(gòu)的PLL/CNTs@PDA多層膜同樣表現(xiàn)出良好的細(xì)胞相容性,能夠支持EC和SMC的粘附。有趣的是,具有微納復(fù)合拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)表面的PLL/CNTs@PDA多層膜對EC和SMC兩種細(xì)胞的增殖產(chǎn)生差異化影響:EC的增殖受到抑制,而SMC則表現(xiàn)為正常的增殖行為。此外,PLL/CNTs@PDA多層膜表面還能夠高效地促進(jìn)神經(jīng)瘤細(xì)胞(pheochromocytoma12,PC12)粘附和神經(jīng)突觸的延伸。3、多功能復(fù)合是功能材料在生物材料領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)趨勢,而從分子反應(yīng)層次上賦予PDA材料新功能將是其設(shè)計(jì)和研究的突破口。研究利用電化學(xué)聚合反應(yīng)原理,將DA分子與吡咯(pyrrole,Py)分子聚合,設(shè)計(jì)和制備了一種兼具二次反應(yīng)和良好導(dǎo)電性能的PDA涂層材料。Py分子的導(dǎo)入,使得所構(gòu)建的PDA-PPy涂層具有良好的導(dǎo)電性。而PDA的存在使得涂層材料表面具有良好二次反應(yīng)性。通過二次反應(yīng)性,我們成功地將生物分子血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)修飾于 PDA-PPy 涂層材料表面。4、同樣從分子反應(yīng)層次上賦予PDA材料新功能為目的,利用硼酸基團(tuán)與兒茶酚基團(tuán)的配位反應(yīng)作用,本研究將含有硼酸基團(tuán)的腫瘤化療藥物硼替佐米(bortezomib,BTZ)與含有兒茶酚基團(tuán)的DA反應(yīng),制備成DA-BTZ鰲合物。進(jìn)而通過DA-BTZ的自聚,制備得到粒徑在80nm左右的,具有雙重刺激響應(yīng)性的PDA-BTZ納米粒子,BTZ載藥量達(dá)到36.7%。PDA分子具有高效近紅外(near infrared,NIR)光熱性能,而硼酸基團(tuán)與兒茶酚基團(tuán)所形成的配位鍵具有pH敏感性。研究表明,分別通過NIR的照射或降低溶液環(huán)境pH值(7.4降低至5.7),均能夠促進(jìn)PDA-BTZ納米粒子中的BTZ釋放,72小時(shí)釋放量分別達(dá)到33.2%和37.2%。進(jìn)一步將NIR照射與pH因素相結(jié)合,能夠獲得協(xié)同的BTZ控釋效果,72小時(shí)釋放量達(dá)到79.2%。基于這樣的pH/NIR的雙重響應(yīng)作用下,PDA-BTZ納米粒子能夠在體外實(shí)驗(yàn)中顯著誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的凋亡。抑瘤實(shí)驗(yàn)表明,PDA-BTZ納米粒子的尾靜脈注射給藥結(jié)合在腫瘤部位的NIR照射,能夠有效地抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：TB383.1;R318.08
【圖文】：

圖４．１４）

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本文編號(hào)：2717914