【摘要】：核苷類(lèi)似物藥物作為一大類(lèi)重要的化療藥物,在癌癥的臨床治療中有著廣泛的應(yīng)用。但是,作為一類(lèi)小分子抗癌藥,核苷類(lèi)似物藥物在臨床使用中仍然有其局限性,例如,這類(lèi)藥物的血液循環(huán)半衰期短、腫瘤靶向性差、毒副作用大,存在長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題,研究人員嘗試?yán)眉{米化策略遞送這類(lèi)水溶性核苷類(lèi)似物藥物,并取得了很好的藥效,這逐漸引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。與小分子藥物相比,納米藥物具有較長(zhǎng)的血液半衰期,可以通過(guò)被動(dòng)靶向作用富集在腫瘤組織,展現(xiàn)出較低的毒副作用。迄今為止,為了實(shí)現(xiàn)核苷類(lèi)似物藥物的高效遞送,科研人員制備了各式各樣的納米藥物并在實(shí)驗(yàn)中取得了極好的治療效果。但是,許多已報(bào)導(dǎo)的納米藥物都缺乏精準(zhǔn)性,很難實(shí)現(xiàn)化學(xué)組分和微觀結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)控制,遞送系統(tǒng)批次間質(zhì)量的差異,阻礙了納米藥物的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)及臨床轉(zhuǎn)化。因此,如何發(fā)展新型精準(zhǔn)制備納米藥物的方法,實(shí)現(xiàn)其化學(xué)組分均一、組裝結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)可控,是目前亟需解決的重要科學(xué)問(wèn)題。為了解決上述問(wèn)題,本文提出了利用DNA特洛伊木馬的策略精準(zhǔn)制備納米藥物并用于輸送核苷類(lèi)似物藥物,進(jìn)一步評(píng)價(jià)其體內(nèi)、體外的抗腫瘤效果。具體研究?jī)?nèi)容如下:(1)聚吉西他濱納米凝膠的構(gòu)建及其抗腫瘤研究為了實(shí)現(xiàn)納米藥物的精準(zhǔn)制備,我們首先思考如何精準(zhǔn)制備化學(xué)組分均一的納米藥物。受自然界生物大分子精準(zhǔn)制備過(guò)程的啟發(fā),如DNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯,其制備過(guò)程都是逐步精準(zhǔn)進(jìn)行的。因此我們通過(guò)類(lèi)似的方法,利用DNA固相合成技術(shù)將抗腫瘤藥物吉西他濱逐個(gè)聚合,制備出聚合度為10的聚吉西他濱。通過(guò)分子間識(shí)別作用,聚吉西他濱可以在緩沖液中自組裝形成納米凝膠。我們?cè)u(píng)估了該納米凝膠的體外抗腫瘤效果,探究其能否被細(xì)胞有效攝取并抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外,我們還評(píng)估了聚吉西他濱納米凝膠的體內(nèi)抗腫瘤效果,探究其在腫瘤組織富集的效率、抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),聚吉西他濱納米凝膠能夠有效富集在腫瘤組織,并抑制腫瘤生長(zhǎng)。綜上所述,聚吉西他濱納米凝膠具有精準(zhǔn)的化學(xué)組分、可控的載藥率和增強(qiáng)的療效,展現(xiàn)出潛在的臨床應(yīng)用前景。(2)氟尿苷與反義核苷酸合二為一的納米輸送系統(tǒng)Chemogene的構(gòu)建及其逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究核苷類(lèi)似物抗腫瘤藥物除了作為腫瘤治療的有效藥物外,還可與傳統(tǒng)堿基一樣通過(guò)氫鍵相互作用識(shí)別相應(yīng)的堿基。正是基于這一精準(zhǔn)的識(shí)別能力,我們進(jìn)一步深入挖掘其生物功能,推測(cè)含核苷類(lèi)似物抗腫瘤藥物的反義核苷酸可以與天然反義核苷酸一樣與體內(nèi)的m RNA高效結(jié)合,起到調(diào)控基因表達(dá)的作用。這樣在有效調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)后,還能通過(guò)化療進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。而在耐藥腫瘤治療過(guò)程中,經(jīng)常需要化療和基因治療聯(lián)用,這主要是因?yàn)榛蛑委熆梢哉{(diào)節(jié)耐藥相關(guān)基因的表達(dá),逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性,使其恢復(fù)對(duì)化療藥物的敏感性。但是,治療基因和化療藥物的理化性質(zhì)有巨大的差別、劑量比難以精確控制,因此難以利用納米載體對(duì)二者以精準(zhǔn)的比例協(xié)同輸送。為了解決這個(gè)問(wèn)題,我們構(gòu)筑了整合核苷類(lèi)似物抗腫瘤藥物的反義核苷酸納米藥物(Chemogene)用于耐藥癌癥的治療。作為例證,我們通過(guò)DNA固相合成技術(shù),將氟尿苷替代天然核苷胸苷整合到反義核苷酸序列中,再將其與疏水聚合物綴接,構(gòu)建具有球形核酸結(jié)構(gòu)的Chemogene。我們?cè)u(píng)估了Chemogene的細(xì)胞內(nèi)攝能力和體外抗腫瘤效果,發(fā)現(xiàn)Chemogene可以高效被細(xì)胞攝取、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性、抑制耐藥腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。此外,我們通過(guò)皮下荷瘤裸鼠和原位肝癌裸鼠兩種耐藥模型,評(píng)估Chemogene在裸鼠體內(nèi)治療耐藥腫瘤的效果。實(shí)驗(yàn)證實(shí),Chemogene可以有效聚集在耐藥腫瘤組織中,逆轉(zhuǎn)其耐藥性,并高效抑制耐藥腫瘤生長(zhǎng)。綜上所述,Chemogene可以精準(zhǔn)、高效的協(xié)同輸送治療基因和化療藥物,在耐藥癌癥的治療領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景。(3)含氟尿苷DNA特洛伊木馬的構(gòu)建及其抗腫瘤研究在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制納米藥物化學(xué)組分的基礎(chǔ)上,為了進(jìn)一步控制納米藥物的形貌,我們利用近年來(lái)飛速發(fā)展的DNA納米技術(shù),基于其精確組裝特性,通過(guò)堿基識(shí)別將制備的含抗腫瘤藥物氟尿苷DNA鏈段組裝成DNA多面體結(jié)構(gòu)。這類(lèi)含氟尿苷DNA多面體具有藥物負(fù)載量可調(diào)、微觀形貌精準(zhǔn)的特點(diǎn)。作為一種新穎的藥物輸送體系,含有氟尿苷的DNA多面體可以有效輸送抗癌藥。我們探究了其體內(nèi)、體外抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)證實(shí),該納米藥物能高效富集在腫瘤中,抑制腫瘤生長(zhǎng)。綜上所述,含氟尿苷DNA多面體具有精確的化學(xué)組分、可控的微觀結(jié)構(gòu)、優(yōu)異的治療效果,為精準(zhǔn)納米藥物的制備提供了新思路。
【圖文】：

1圖 1-1 男性、女性最高發(fā)的十大類(lèi)型腫瘤及最高致死率的十大類(lèi)型腫瘤[1]Figure 1-1 Ten leading cancer types for the estimated new cancer cases and deaths by sex[1]近幾十年來(lái)，在各國(guó)政府研究經(jīng)費(fèi)的不斷投入和科學(xué)家的不懈努力下，對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制和臨床診斷治療等方面的研究取得了重要進(jìn)展，多種治療手段被廣泛運(yùn)用于腫瘤的臨床治療中，包括外科療法、放射治療、化學(xué)療法、生物治療等。其中，外科療法和放射治療在惡性腫瘤的治療中起到了重要的作用，但實(shí)際治療過(guò)程中，往往伴隨著腫瘤

圖 1-2 核苷類(lèi)似物抗腫瘤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及修飾策略Figure 1-2 General structural and chemical modifications of nucleoside and nucleotide analogues1.2.1 分類(lèi)按照核苷類(lèi)似物抗腫瘤藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，，可將其分為五大類(lèi)：嘌呤類(lèi)似物、鳥(niǎo)苷類(lèi)似物、腺苷類(lèi)似物、尿苷類(lèi)似物以及胞苷類(lèi)似物。(一) 嘌呤類(lèi)似物圖 1-3 嘌呤類(lèi)似物藥物舉例
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R730.5;TB383.1;TQ460.1

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本文編號(hào)：2646744