發(fā)布時(shí)間：2020-03-24 19:40

【摘要】：隨著抗生素的普遍使用,細(xì)菌對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性,耐藥菌株大量出現(xiàn),已成為臨床上最主要的致病菌,抗生素的使用遭遇瓶頸。找到一種能有效降低細(xì)菌對(duì)現(xiàn)有抗生素耐藥性的方法是解決細(xì)菌耐藥問題的有效途徑。已有文獻(xiàn)報(bào)道納米銀、納米氧化鋅等無機(jī)納米材料與特定的抗生素聯(lián)用,可有效降低細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥程度。本實(shí)驗(yàn)室在前期發(fā)現(xiàn)碲化鉍(Bi_2Te_3)與頭孢噻肟(CTX)具有協(xié)同抗耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)作用,且該作用主要由組分碲引起。在此基礎(chǔ)上,合成TeO_2納米材料,篩選與之具有協(xié)同抗MRSA作用的抗生素,再進(jìn)一步研究其協(xié)同抗菌機(jī)理。論文的主要工作如下:1.TeO_2納米材料的合成表征利用水解還原法制備TeO_2,采用X-射線粉末衍射儀、原子力顯微鏡、動(dòng)態(tài)光散射儀和傅里葉紅外光譜儀對(duì)材料組成、形貌和尺寸進(jìn)行表征。結(jié)果表明:樣品為結(jié)晶性好的球狀顆粒,平均粒徑70 nm,粒子表面修飾羧基基團(tuán),在水中分散好。2.與TeO_2具有協(xié)同抗MRSA作用的抗生素篩選。選取四大類臨床常用的抗生素(β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類和四環(huán)素類),與TeO_2聯(lián)合作用MRSA,采用抑菌圈法和棋盤法,篩選出CTX與TeO_2具有較好的協(xié)同作用,抑制濃度指數(shù)FICI為0.133。3.TeO_2與CTX協(xié)同抗MRSA的作用機(jī)理。通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)TeO_2與CTX聯(lián)合作用MRSA后,能抑制編碼β-內(nèi)酰胺酶的blaZ基因表達(dá)水平下調(diào),從而減少細(xì)菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶量,進(jìn)而減少抗生素被水解程度,部分恢復(fù)細(xì)菌對(duì)內(nèi)酰胺抗生素的敏感性。通過qRT-PCR和Western-blot實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)編碼青霉素結(jié)合蛋白PBP2a的mecA基因表達(dá)水平下調(diào),即PBP2a蛋白表達(dá)量下降,部分恢復(fù)抗生素與其他青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合力。通過掃描電子顯微鏡SEM觀察細(xì)菌形貌和測定細(xì)胞膜電位及活性氧ROS濃度濃度,發(fā)現(xiàn)TeO_2與CTX聯(lián)用會(huì)更大程度破壞細(xì)菌細(xì)胞膜功能,使細(xì)菌產(chǎn)生更多的活性氧,是導(dǎo)致細(xì)菌的死亡因素。細(xì)胞毒性結(jié)果表明TeO_2與CTX聯(lián)合作用對(duì)人體正常肝細(xì)胞L02毒性較低。4.TeO_2與CTX協(xié)同抗MRSA生物膜活性。結(jié)晶紫染色實(shí)驗(yàn)表明TeO_2與CTX的聯(lián)用對(duì)MRSA生物膜的形成有抑制作用。
【圖文】：

圖 1.1 耐甲氧西林金葡萄Figure 1.1 the graph of MRSA961 年英國的 Jevons 第一次分離出 MRSA，，隨后不久及全球[6]。據(jù)各國際醫(yī)療中心 2014 年研究報(bào)告，在北生率較低(<1%)，在中歐，美國，新西蘭和澳大利亞等水平(6-22%)，而在南歐，亞洲和南非的部分國家，發(fā)生率則達(dá)到了一個(gè)較高水平(28-63%)[7]。2009-2療保健安全網(wǎng)資料顯示，S. aureus 所致的導(dǎo)管相關(guān)血，呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及手術(shù)部位感染中，MRSA 的檢出8.7%、48.4%和 43.7%[8]。英國 2006-2011 年流行病學(xué)平均檢出率占 S. aureus 感染的 51.5%[9]。中國 CHIN8-2014 年數(shù)據(jù)顯示，MRSA 臨床分離率占 S. aureus 感13-2014 年成都地區(qū)三甲醫(yī)院 MRSA 檢出率達(dá)到了

圖 1.2 MRSA 耐藥率統(tǒng)計(jì)[12]Figure 1.2 Rate statistics of MRSA1.1.2 MRSA 耐藥機(jī)理（1）對(duì)β-內(nèi)酰胺類的耐藥機(jī)制MRSA 對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥途徑主要有兩個(gè)：1. 是由自身染色體介導(dǎo)的固有耐藥性，位于自身染色上的 mecA 基因，會(huì)編碼產(chǎn)生低親和力的 PBP2a 蛋白，產(chǎn)生耐藥性。S. aureus 作為一種革蘭氏陽性菌其細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，是由肽類交聯(lián)聚糖絲而成的高分子網(wǎng)狀物質(zhì)。PBPs 是在此生物聚合過程中起著至關(guān)重要作用的酶，包括轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶。它是位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的膜蛋白，普通的 S. aureu會(huì)合成四種 PBP（1，2，3 和 4），它的正常存在是細(xì)菌保持正常形態(tài)及功能的必需條件[13]。β-內(nèi)酰胺類抗生素因含有內(nèi)酰胺環(huán)，能與 PBPs 共
【學(xué)位授予單位】：武漢工程大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R978.1;TB383.1

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本文編號(hào)：2598766