【摘要】：藥物傳遞系統(tǒng)(DDSs)為提高化療藥物的抗腫瘤療效發(fā)揮了重要作用,正受到越來越多研究者的關(guān)注�；诔槾判运难趸F納米顆粒(SPIONs)的DDSs是一類具有特殊功能的納米載體,其獨特的磁靶向功能可將納米藥物載體高效集中地富集到病灶部位,增強藥物在腫瘤部位的濃度,降低對正常組織的毒副作用。本論文構(gòu)建了一系列雙重靶向磁性納米藥物載體,考察了在雙重靶向作用下這些磁性藥物傳遞系統(tǒng)(MDDSs)在體內(nèi)外的抗腫瘤活性。論文第二章,依據(jù)不同腫瘤細胞表面葉酸受體(FR)表達程度存在差異的特點,創(chuàng)新性地提出了調(diào)控納米載體表面配體的含量以實現(xiàn)對人宮頸癌細胞(HeLa)靶點最佳配對的設(shè)計思路,設(shè)計了用連接葉酸(FA)靶分子的普朗尼克F127 (PEO-PPO-PEO)表面修飾的超順磁性四氧化三鐵(SPIONs),通過調(diào)節(jié)材料表面FA配體數(shù)量得到了具有梯度靶向能力的磁性納米顆粒SPIONs-F127-FAx。體外普魯士藍染色、熒光成像、冰凍切片、流式細胞等定性檢測,電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜(ICP-AES)定量測定鐵離子含量等實驗數(shù)據(jù)表明,SPIONs-F127表面FA的最佳數(shù)量為2.3×1018～2.5×1018(g·NPs)-1。給荷小鼠乳腺癌細胞(4T1)的BALB/c小鼠注射梯度靶材料后,發(fā)現(xiàn)所有材料都通過FR介導的吞噬作用被4T1細胞攝取,吞噬量與FA數(shù)量呈正相關(guān),且外加磁場能增強FR介導的吞噬作用。論文第三章,根據(jù)星形磁性膠束在藥物控釋體系中的空缺,我們構(gòu)建了一種苯硼酸(PBA)靶向及還原敏感響應的星形磁性膠束。該膠束由四臂的聚己內(nèi)酯(PCL)開環(huán),通過二硫鍵連接一端修飾PBA的聚乙二醇(PEG)以靶向腫瘤細胞表面過表達的唾液酸受體(SA)。通過溶劑揮發(fā)同時載入抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)和SPIONs得到星形磁性載藥膠束DOX@M-SPECLss-PBA,較直鏈載藥膠束(DOX@M-PECLss-PBA)具有更低的CMC值,在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性更高,還原敏感性更強。將DOX@M-SPECLss-PBA與SA過表達的人肝癌細胞(HepG2)和人宮頸癌細胞(HeLa)以及SA低表達的人乳腺癌細胞(MCF-7)和人肺癌細胞(A549)共培養(yǎng),定性和定量地考察在有無外加磁場作用下,SA表達各異的腫瘤細胞對材料的吞噬情況。體內(nèi)分布和抑瘤實驗表明,外加磁場和PBA靶向能讓DOX@M-SPECLss-PBA集中富集在腫瘤組織,具有很高的抑瘤效果和生物相容性。TUNEL和CD31染色顯示雙靶向組膠束DOX@M-SPECLss-PBA處理的腫瘤細胞凋亡數(shù)量最多、凋亡率最高,同時顯著抑制了腫瘤血管的再生,進一步地從組織水平證實了 DOX@M-SPECLss-PBA對腫瘤組織的治療效果。論文第四章,根據(jù)傳統(tǒng)DDSs在血液循環(huán)中普遍存在提前釋藥的特點,我們利用介孔二氧化硅(MSN)的高儲存載藥空間,設(shè)計了具有還原敏感交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的納米載體MMSN-S2-PEI-PEG-PBA。釋藥曲線表明,PEI交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在血液循環(huán)和細胞外基質(zhì)中呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài),能有效避免藥物的突釋,只有進入腫瘤細胞在高濃度谷胱甘肽(GSH)刺激下,網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)迅速脫落,開關(guān)打開,藥物從孔道內(nèi)釋放出來。激光共聚焦(CLSM)和z軸疊加圖像表明,釋放后的藥物能進入細胞核。透射電子顯微鏡(TEM)觀察細胞內(nèi)切片發(fā)現(xiàn),引用外加磁場可提高HepG2細胞對MMSN-S2-PEI-PEG-PBA的攝取,增強細胞毒性。21天的抑瘤數(shù)據(jù)顯示,MMSN-S2-PEI-PEG-PBA對荷小鼠肝癌細胞(H22)的Balb/c小鼠抑瘤率可達到93.1%,具有很高的抗腫瘤活性和生物相容性。HE和CD31染色顯示雙靶向組MMSN-S2-PEI-PEG-PBA處理的腫瘤細胞凋亡特征最明顯、腫瘤細胞數(shù)量最少,不再出現(xiàn)腫瘤血管再生現(xiàn)象,進一步地從組織水平證實了交聯(lián)DOX@MMSN-S2-PEI-PEG-PBA對腫瘤組織的治療效果。
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【學位授予單位】：西南交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943;TB383.1

【參考文獻】

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1 侯仰龍;;磁性納米材料的化學合成、功能化及其生物醫(yī)學應用[J];大學化學;2010年02期

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本文編號：2341772