【摘要】：第一部分探究KIR2DS4基因分型對同胞全相合allo-HSCT預(yù)后的影響【目的】探討同胞全相合造血干細(xì)胞移植過程中KIR2DS4基因及變異體KIR1D對預(yù)后的影響�！痉椒ā恳�2005年10月~2014年4月行同胞全相合造血干細(xì)胞移植的供受體267對為研究對象,用特異性引物聚合酶鏈(SSP)的方法檢測移植前供受者的KIR基因分型,分析KIR單體型及KIR2DS4/KIR1D在供受者中的頻率分布,結(jié)合臨床回顧性資料,探討KIR2DS4基因及變異體KIR1D對移植預(yù)后的影響。【結(jié)果】534例受試者中,檢出AA單體型280例,檢出B/X單體型254例,AA單體型與B/X單體型的比率為1.10:1。分析供受者之間單體型的頻率分布,無明顯差異(P0.05)。受試者檢出的280例AA單體型中,152例檢測出兩個(gè)KIR2DS4等位基因,103例檢測出KIR2DS4及KIR1D等位基因,25例僅檢測出KIR1D等位基因,KIR2DS4與KIR1D的分布比例為2:1。分析KIRAA單體型的供者與受者間的KIR2DS4等位基因的頻率分布,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。1例患者在造血重建之前死亡,164例患者可評估植入,移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三組粒系重建中位時(shí)間分別為12天(7天~17天),12天(10天~22天),12天(8天~14天)。三組血小板重建中位時(shí)間分別為13.5天(8天~35天),14天(10天~33天),13.5天(11天~29天)。比較三組患者的中性粒細(xì)胞植入及血小板植入,差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。存活患者移植后一個(gè)月的STR均達(dá)到了完全嵌合狀態(tài)。存活患者移植后1個(gè)月左右的KIR基因型全部轉(zhuǎn)變?yōu)楣w的KIR基因型。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三組累計(jì)Ⅱ-Ⅳa GVHD發(fā)生率分別為52.85%,38.88%和63.54%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。三組累計(jì)Ⅲ-Ⅳa GVHD發(fā)生率分別為28.94%,14.44%和44.44%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0159)。1D+1D+單體型是Ⅲ-Ⅳa GVHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=4.221,95%CI 1.470-12.124,P=0.0070)。三組累計(jì)c GVHD發(fā)生率為45.15%,38.61%和38.71%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+三組的累計(jì)CMV感染發(fā)生率分別為46.96%,20.16%和63.54%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0017)。2DS4+1D+單體型是CMV感染的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.268,95%CI 0.125-0.574,P=0.0010)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+組三年的累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為21.41%,35.06%和39.42%。三組移植相關(guān)死亡(TRM)累計(jì)發(fā)生率分別為23.87%,26.71%和40.00%,比較三組的累計(jì)復(fù)發(fā)及TRM累計(jì)發(fā)生率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。移植后2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+組三年的OS分別為67.86%,49.51%和42.96%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。一年以后三組的OS分別為83.60%,61.69%和53.69%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0361)。2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+組三年的DFS分別58.45%,48.27%和31.25%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在高危組患者中,2DS4+2DS4+、2DS4+1D+和1D+1D+組三年的DFS分別為51.06%,34.01%和0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0314)。【結(jié)論】在受試者中KIR2DS4基因及變異體KIR1D呈偏態(tài)分布。對于供體為KIRAA單體型,行同胞全相合allo-HSCT的患者,KIR2DS4基因分型對移植預(yù)后存在影響,1D+1D+組供體盡可能避免選擇。第二部分KIR2DS4基因m RNA水平的表達(dá)及其與同胞全相合allo-HSCT預(yù)后的關(guān)系【目的】研究KIR2DS4基因m RNA水平的表達(dá)對同胞全相合allo-HSCT的影響�！痉椒ā恳�60例行同胞全相合allo-HSCT的患者作為研究對象,其供者的KIR分型為AA單體型,用實(shí)時(shí)熒光定量PCR(Real-Time quantitative polymerase chain reaction,Real-Time Q-PCR)的方法檢測患者移植后外周血KIR2DS4基因在不同時(shí)間點(diǎn)m RNA水平的表達(dá),結(jié)合臨床資料,探討KIR2DS4基因m RNA水平的表達(dá)在同胞全相合allo-HSCT中的作用�！窘Y(jié)果】免疫耐受組患者在移植后造血重建及1M時(shí)KIR2DS4基因的表達(dá)水平接近,均低于正常對照,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);至移植后3M時(shí)患者體內(nèi)KIR2DS4基因表達(dá)水平高于造血重建及1M時(shí)KIR2DS4基因的表達(dá),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),接近于正常對照。2DS4+2DS4+組患者KIR2DS4基因的表達(dá)高于2DS4+1D+組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.0010);2DS4+1D+組患者KIR2DS4基因的表達(dá)高于1D+1D+組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0010)。a GVHD組患者在移植后一個(gè)月外周血KIR2DS4基因的表達(dá)水平高于免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0110)。CMV感染組患者在移植后一個(gè)月及三個(gè)月外周血KIR2DS4基因的表達(dá)水平與同期的免疫耐受組比較,差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。復(fù)發(fā)組患者在移植后一個(gè)月外周血KIR2DS4基因的表達(dá)水平與免疫耐受組比較,差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)�！窘Y(jié)論】KIR2DS4基因m RNA的表達(dá)與KIR2DS4基因分型密切相關(guān),同時(shí)對同胞全相合造血干細(xì)胞移植預(yù)后有一定的影響。第三部分KIR2DS4基因的膜表達(dá)及NK細(xì)胞的功能與同胞全相合allo-HSCT預(yù)后的關(guān)系【目的】探討KIR2DS4基因的膜表達(dá)與NK細(xì)胞功能的關(guān)系,及其對同胞全相合allo-HSCT預(yù)后的影響�！痉椒ā客ㄟ^流式細(xì)胞術(shù)檢測12例患者移植后NK細(xì)胞上KIR2DS4的膜表達(dá),同時(shí)檢測體外刺激后NK細(xì)胞分泌IFN-r,Perforin,CD107a的水平,探討KIR2DS4基因的膜表達(dá)對NK細(xì)胞功能的影響,進(jìn)而研究KIR2DS4基因的膜表達(dá)在同胞全相合allo-HSCT中的作用�！窘Y(jié)果】1D+1D+組患者移植后KIR2DS4在NK細(xì)胞膜上不表達(dá)。2DS4+2DS4+組患者移植后KIR2DS4的膜表達(dá)水平高于2DS4+1D+組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0210)。三組患者移植后NK細(xì)胞分泌IFN-r的水平有差異,2DS4+2DS4+組患者NK細(xì)胞分泌IFN-r的水平高于2DS4+1D+組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0060);2DS4+1D+組與1D+1D+組患者比較NK細(xì)胞分泌IFN-r的水平,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);2DS4+1D+組與1D+1D+組患者比較NK細(xì)胞分泌IFN-r的水平,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。三組患者比較NK細(xì)胞上Perforin及CD107a的表達(dá),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。a GVHD組患者治療前NK細(xì)胞膜上KIR2DS4的表達(dá)開始升高,高于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0210);治療后,患者NK細(xì)胞膜上KIR2DS4的表達(dá)很快下降,低于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0200);減停免疫抑制劑后,患者NK細(xì)胞膜上KIR2DS4的表達(dá)緩慢回升,接近于同期免疫耐受組�；颊咧委熐癗K細(xì)胞分泌的IFN-r開始升高,高于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0430);治療后,NK細(xì)胞分泌的IFN-r很快下降,與同期免疫耐受組比較,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);減停免疫抑制劑后,患者NK細(xì)胞分泌的IFN-r升高,與同期免疫耐受組比較,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。患者治療前NK細(xì)胞上Perforin的表達(dá)升高,與同期免疫耐受組比較,無明顯差異(P0.05);治療后,NK細(xì)胞上Perforin的表達(dá)很快下降,低于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0210);減停免疫抑制劑后,患者NK細(xì)胞上Perforin的表達(dá)升高,與同期免疫耐受組比較,無明顯差異(P0.05)�；颊咧委熐癗K細(xì)胞上CD107a的表達(dá)升高,高于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0210);治療后,NK細(xì)胞上CD107a的表達(dá)下降,低于同期免疫耐受組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0210);減停免疫抑制劑后,患者NK細(xì)胞上CD107a的表達(dá)升高,接近于同期免疫耐受組。復(fù)發(fā)組患者在復(fù)發(fā)前,分子學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)以及髓外復(fù)發(fā)時(shí)NK細(xì)胞膜上KIR2DS4的表達(dá)均低于同期免疫耐受組;患者復(fù)發(fā)前,分子學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)以及髓外復(fù)發(fā)時(shí)NK細(xì)胞分泌IFN-r的水平、NK細(xì)胞上Perforin的表達(dá)、NK細(xì)胞上CD107a的表達(dá)均高于同期免疫耐受組�！窘Y(jié)論】KIR2DS4基因的膜表達(dá)與NK細(xì)胞功能密切相關(guān),移植后KIR2DS4基因膜表達(dá)的重建可能影響同胞全相合造血干細(xì)胞移植預(yù)后。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R457.7

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本文編號：2361504