本文選題：基因多態(tài)性 + 異基因造血干細(xì)胞移植　； 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：研究背景和目的異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)已經(jīng)成為治療血液系統(tǒng)疾病與一些非血液系統(tǒng)疾病的重要手段之一。移植患者非復(fù)發(fā)死亡的最主要原因是機(jī)會(huì)性感染和移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)。嚴(yán)重GVHD往往伴隨感染的發(fā)生,兩者的嚴(yán)重程度相互影響,增加了患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)和巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)是 allo-HSCT 后機(jī)會(huì)性病毒感染主要的病原體。EBV和CMV均屬于皰疹病毒科,在初次感染后能夠潛伏于免疫正常宿主細(xì)胞中。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí),EBV和CMV可再次激活,引起嚴(yán)重的終末器官疾病和腫瘤性疾病。由于近年來(lái)逐漸規(guī)范的移植后CMV感染的監(jiān)測(cè)和搶先治療的應(yīng)用,CMV的防治已經(jīng)有了一套相對(duì)完整的體系,CMV疾病的發(fā)生率較前降低。然而,HSCT后EBV感染尚沒有完善的預(yù)防和治療策略,以至于EBV感染/再激活所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥,如移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferative disorder,PTLD)和終末器官疾病,成為allo-HSCT患者病毒性感染死亡的最主要原因。Allo-HSCT患者發(fā)生移植后EBV和CMV感染/再激活的危險(xiǎn)因素包括強(qiáng)烈的預(yù)處理方案,免疫抑制劑尤其是抗胸腺球蛋白(Antithymocyte globulin,ATG)的使用以及HLA配型不合等。隨著移植技術(shù)的發(fā)展和個(gè)體化治療日趨受到重視,患者本身的異質(zhì)性對(duì)疾病包括EBV和CMV感染的影響開始得到關(guān)注�；蚨鄳B(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)成為迅速發(fā)展并成果豐富的領(lǐng)域。目前研究較多的與感染性疾病相關(guān)的基因?yàn)?人類主要組織相容性復(fù)合體即HLA基因和天然免疫相關(guān)基因。HLA分子在抗感染免疫方面扮演著重要的角色,HLA基因則是人類染色體中多態(tài)性最為豐富的基因,其影響感染性疾病易感性的機(jī)制被認(rèn)為可能與多態(tài)性影響HLA分子遞呈致病性抗原肽或T細(xì)胞識(shí)別有關(guān)。常見由EBV引起的腫瘤-鼻咽癌和實(shí)體器官移植后PTLD與HLA基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)已有較多報(bào)道。一些研究也證實(shí)了 HSCT后CMV再激活和相關(guān)疾病與HLA基因多態(tài)性存在關(guān)聯(lián)。細(xì)胞因子類基因是參與抗病毒免疫的天然免疫相關(guān)基因中最為重要的一類基因,其中部分基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)被認(rèn)為可能與實(shí)體器官移植后PTLD以及allo-HSCT后CMV感染/再激活、疾病相關(guān)。由于移植人群較為特殊,目前鮮見大宗的造血干細(xì)胞移植后EBV和CMV感染/再激活以及相關(guān)疾病與基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)研究報(bào)道。另一方面,我國(guó)南北方人群allo-HSCT后EBV相關(guān)疾病的發(fā)病率可能存在差異,這一差異是否與人群的遺傳背景有關(guān)值得進(jìn)一步探討。另外,有關(guān)基因多態(tài)性影響EBV和CMV感染/再激活和疾病的機(jī)制尚不清楚,目前的觀點(diǎn)認(rèn)為可能與其影響病毒特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)有關(guān)�；谶@些研究成果,本研究假設(shè):基因多態(tài)性參與allo-HSCT后EBV和CMV感染/再激活以及相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展,機(jī)制可能為影響移植后EBV-CTL和CMV-CTL的重建及EBV和CMV感染時(shí)病毒特異性CTL的增殖。其目的在于:通過研究HLA基因和細(xì)胞因子基因多態(tài)性與allo-HSCT后EBV和CMV感染/再激活及相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián),并探討可能的機(jī)制,為預(yù)測(cè)allo-HSCT后EBV和CMV相關(guān)疾病的發(fā)生和預(yù)后,優(yōu)化移植供者選擇和EBV、CMV相關(guān)疾病防治策略提供理論依據(jù)。方法1、HLA基因多態(tài)性與EBV、CMV感染/再激活和相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性研究:2008年7月至2015年1月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院接受allo-HSCT的血液病患者504例納入本研究。分析HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1、HLA-C與HLA-DQB1 和EBV、CMV感染/再激活以及相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián),并分析allo-HSCT患者EBV、CMV感染/再激活和相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。2、細(xì)胞因子基因SNPs與EBV、CMV感染/再激活和相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性研究:選擇南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科2012年3月至2014年12月接受allo-HSCT的血液病患者233例。檢測(cè)患者及其供者IL-1-511位點(diǎn)(rs16944)、IL-1RN+11100位點(diǎn)(rs315952)、IL-2-330 位點(diǎn)(rs2069762)、IL-4-590 位點(diǎn)(rs2243250)、IL-10-592 位點(diǎn)(rs1800872)、IL-12 +1188 位點(diǎn)(rs3212227)、TNF-α-308 位點(diǎn)(rs1800629)、TGF-β1-509 位點(diǎn)(rs1800469)、TGF-β1+869位點(diǎn)(rs1800470)、IFN-γ+874 位點(diǎn)(rs2430561)10 個(gè) SNPs 的基因型,分析SNPs與EBV、CMV感染/再激活以及相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián),并分析allo-HSCT患者EBV、CMV感染/再激活的危險(xiǎn)因素。3、移植后早期EBV-CTL免疫重建的研究:選擇南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科2013年11月至2014年9月接受allo-HSCT的血液病病例30例,采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)(ELISPOT)檢測(cè)移植后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月外周血EBV-CTL的水平和發(fā)生EBV感染/再激活時(shí)外周血EBV-CTL的水平,HLA限制性抗原肽四聚體-流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)EBV相關(guān)疾病時(shí)外周血EBV-CTL的水平。分析移植后EBV-CTL的重建情況,比較不同HLA、細(xì)胞因子基因型以及發(fā)生EBV感染/再激活和未發(fā)生EBV感染/再激活患者移植后EBV-CTL的差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析。EBV和CMV感染/再激活組和無(wú)感染/再激活組,疾病和非疾病組HLA、細(xì)胞因子SNPs基因型頻率分布比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法評(píng)估EBV和CMV累積感染/再激活率和相關(guān)疾病發(fā)生率,危險(xiǎn)因素分析采用Cox回歸模型。外周血EBV-CTL數(shù)量以斑點(diǎn)中位數(shù)和范圍表示,不同時(shí)期、不同基因型、EBV感染/再激活和未感染/再激活組EBV-CTL數(shù)量比較采用獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。P0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1、HLA基因多態(tài)性與EBV、CMV感染/再激活和相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性研究:(1)移植后166例患者發(fā)生EBV感染/再激活,51例患者發(fā)生EBV相關(guān)疾病,1年累積EBV感染/再激活和相關(guān)疾病的發(fā)生率分別為35.0±2.2%和11.2±1.5%。279例患者發(fā)生CMV感染/再激活,7例患者發(fā)生CMV相關(guān)疾病,1年累積CMV感染/再激活和相關(guān)疾病發(fā)生率分別為56.1±2.3%和1.5±0.6%。(2)EBV感染/再激活組供受者HLA-B*44的頻率均高于非感染/再激活組(患者B*44:4.22%vs 1.18%,p=0.046;供者B*44:4.24%vs 1.18%,p=0.046);危險(xiǎn)因素分析顯示患者攜帶HLA-B*44基因型(p=0.008,HR=2.809,95%可信區(qū)間[CI]=1.303-6.056)是移植后EBV感染/再激活的危險(xiǎn)因素。EBV疾病組患者HLA-B*44、供者HLA-B*46、患者HLA-C*05的頻率高于非EBV疾病組(患者B*44:7.84%vs 1.55%,p=0.018;供者B*46:42.00%vs 26.71%,p=0.023;患者C*05:5.00%vs0%,p=0.011),供者HLA-C*03位點(diǎn)在疾病組中的頻率低于非疾病組(32.43%vs 50.16%,p=0.041);危險(xiǎn)因素分析顯示患者攜帶HLA-B*44基因型(p0.001,HR=8.163,95%CI =2.786-23.916)、供者攜帶HLA-B*46基因型(P=0.038,HR=1.816,95%CI =1.033-3.192)是移植后EBV相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。(3)CMV感染/再激活組患者HLA-B*46、供者HLA-B*46的頻率高于非感染/再激活組(患者B*46:32.26%vs 21.78%,p=0.009;供者B*46:32.73%vs 22.67%,p=0.013);CMV感染/再激活組患者HLA-B*48、供者HLA-B*48、患者HLA-DR*03、供者HLA-DR*03、供者HLA-DR*16、患者HLA-C*08、供者HLA-C*12的頻率低于非感染/再激活組(患者B*48:1.43%vs5.78%,p=0.007;供者B*48:1.44%vs 6.22%,p=0.004;患者DR*03:10.39%vs 17.33%,p=0.023;供者DR*03:10.43%vs 17.78%,p=0.017;供者DR*16:7.19%vs 13.33%,p=0.022;患者C*08:11.98%vs 20.48%,p=0.023;供者C*12:5.31%vs 14.39%,p=0.004);危險(xiǎn)因素分析顯示患者攜帶HLA-B*46基因型(p=0.020,HR=1.355,95%CI=1.049-1.749)是移植后CMV感染/再激活的危險(xiǎn)因素;供者攜帶HLA-B*48基因型(p=0.027,HR=0.326,95%CI =0.121-0.878)、供者攜帶HLA-DR*03基因型(p=0.026,HR=0.642,95%CI =0.435-0.948)是移植后CMV感染/再激活的保護(hù)因素。2、細(xì)胞因子基因SNPs與EBV、CMV感染/再激活和相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)性研究:(1)74例患者發(fā)生EBV感染/再激活,21例患者發(fā)生EBV相關(guān)疾病。135例患者發(fā)生CMV感染/再激活,5例患者發(fā)生CMV相關(guān)疾病。(2)EBV感染/再激活組EBV感染/再激活組供者IL-1β-511 TT基因型、供者IL-4-590 TT基因型、患者TNF-α-308 GG基因型的頻率高于非感染/再激活組(供者 IL-1β-511TT:31.1%vs17.6%,p=0.021;供者 IL-4-590TT:74.3%vs 54.7%,p=0.004;患者TNF-α-308 GG:90.5%vs 78.0%,p=0.020)。而EBV感染/再激活組供者IL-1β-511 CC基因型、供者IL-1RN+11100 TT基因型、供者IL-2-330 TT基因型、供者IL-4-590 CC基因型、患者TNF-α-308 GA基因型的頻率低于非感染/再激活組(供者IL-1β-511 CC:17.6%vs30.2%,p=0.041;供者ILL-1RN+11100 TT:21.6%vs 35.8%,p=0.029;供者 IL-2-330 TT:5.4%vs 19.5%,p=0.005;供者IL-4-590 CC:0%vs 7.5%,p=0.011;患者TNF-α-308 GA:9.5%vs 20.1%,p=0.042);危險(xiǎn)因素分析顯示供者 IL-4-590TT 基因型(p=0.016,HR=1.907,95%CI =1.130-3.218)、患者 TNF-α-308GG 基因型(p=0.002,HR=3.550,95%CI =1.613-7.812)是移植后EBV感染/再激活的危險(xiǎn)因素;供者IL-1RN+11100TT 基因型(p=0.001,HR=0.382,95%CI =0.218-0.670)是移植后EBV感染/再激活的保護(hù)因素。EBV疾病組供者IFN-γ +874 AT基因型高于非疾病組(42.9%vs 20.3%,p=0.027)。而EBV疾病組供者IL-1β-511 CC基因型、供者IL-10-592 AA基因型、供者IL-12+1188 AA基因型、供者IFN-γ+874 AA基因型的頻率低于非疾病組(供者 IL-1β-511 CC:4.8%vs28.3%,p=0.019;供者 IL-10-592 AA:23.8%vs 50.9%,p=0.018;供者 IL-12+1188 AA:9.5%vs 34.9%,p=0.018;供者 IFN--γ+874 AA:52.4%vs 77.8%,p=0.010)。(3)CMV感染/再激活組供者IL-1β-511 TT基因型、供者IL-12+1188 CC基因型、患者TGF-β1-509 CC基因型的頻率高于非感染/再激活組(供者IL-1β-511 TT:28.1%vs 13.3%,p=0.007;供者 IL-12+1188 CC:22.2%vs 5.1%,p0.001;患者 TGF-β1-509 CC:37.8%vs23.5%,p=0.021)。而 CMV 感染/再激活組供者IL-12 +1188 CA基因型的頻率低于非感染/再激活組(45.2%vs 62.2%,P=0.010);危險(xiǎn)因素分析顯示供者IL-12 +1188 CC基因型(P=0.012,HR=1.698,95%CI =1.123-2.568)、患者 TGF-β1-509 TT 基因型(P=0.004,HR=1.676,95%CI =1.180-2.381)是移植后CMV感染/再激活的危險(xiǎn)因素。3、移植后早期EBV-CTL免疫重建的研究:(1)抗原肽 FLY 反應(yīng)的 EBV-CTL +90 天的 EBV-CTL 高于+30 天(Z=-2.272,p=0.023);抗原肽CLG反應(yīng)的EBV-CTL +90天的EBV-CTL高于+30天(Z=-2.572,p=0.010)�？乖� IVF 抗原肽反應(yīng)的 EBV-CTL+90 天的 EBV-CTL高于+30 天(Z=-2.600,p=0.009)。(2)發(fā)生EBV感染/再激活的患者在移植后+90天抗原肽CLG反應(yīng)的EBV-CTL高于未發(fā)生感染/再激活的患者(Z=-2.722,p=0.004)。(3)HLA-A*0201、*0203、*0207 亞型患者移植后+30d、+90d、+180d 的EBV-CTL差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(4)移植后+90天患者IL-1β-511 TT基因型抗原肽FLY反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量高于非TT基因型(Z=-2.041,p=0.048);患者IL-1β-511TT基因型抗原肽SSC反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量高于非TT基因型(Z=-2.042,p=0.048);供者IL-1RN+11100 TT基因型抗原肽SSC反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量低于非TT基因型(Z=-2.042,p= 0.048);患者 IL-2-330 GG 基因型 FLY、SSC、IVF 反應(yīng)的 EBV-CTL數(shù)量均高于非 GG 基因型(FLY:Z=-2.4571,p=0.012;SSC:Z=-2.042,p= 0.048;IVF:Z=-2.652,p=0.006);供者 IL-2-330 GG 基因型 IVF 反應(yīng)的 EBV-CTL 數(shù)量高于非GG基因型(Z=-2.652,p=0.006);患者IL-10-592 AA基因型CLG反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量高于非AA基因型(Z=-2.268,p=0.024)。移植后+180天患者IL-1RN +11100 TT基因型FLY反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量高于非TT基因型(Z=-2.241,p=0.026);供者 IL-2-330 TT 基因型 FLY 反應(yīng)的 EBV-CTL 數(shù)量低于非 TT 基因型(Z=-2.148,p=0.030);患者 TGF-β1 +869 CC 基因型 FLY 反應(yīng)的EBV-CTL數(shù)量高于非CC基因型(Z=-2.038,p=0.048)。結(jié)論1、HLA-B*44、-B*46基因型可能與allo-HSCT后EBV感染/再激活或相關(guān)疾病存在關(guān)聯(lián)。HLA-B*46,-B*48、-DR*03可能與CMV感染/再激活存在關(guān)聯(lián)。2、IL-1RN +11100、IL-4-590、TNF-α-308 位點(diǎn) SNPs 可能與 allo-HSCT 后EBV感染/再激活或相關(guān)疾病存在關(guān)聯(lián)。IL-12 +1188和TGF-β1-509位點(diǎn)SNPs可能與CMV感染/再激活存在關(guān)聯(lián)。但這些關(guān)聯(lián)有待擴(kuò)大樣本量的進(jìn)一步研究。3、Allo-HSCT后EBV-CTL在移植后+30天可以檢出,+90天部分患者能夠達(dá)到重建。IL-1β-511、IL-1RN+11100、IL-2-330、IL-10-592、TGF-β1+869位點(diǎn)SNPs可能與移植后EBV-CTL重建相關(guān)。但這些結(jié)論均需要進(jìn)一步大樣本的研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R457.7

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10 潘尚霞;楊杏芬;林忠寧;魏青;楊穎;黃俊明;凌文華;;廣東省客家人群hGSTs基因多態(tài)性研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文（摘要）集[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前5條

1 廣州第一軍醫(yī)大學(xué)珠江醫(yī)院臨床藥理基地 葉海英 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 徐峰;合理用藥 新的指南針[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

2 楊揚(yáng) 王育琴;基因多態(tài)性研究助力抗癲癇治療[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

3 記者 宋哲民 夏景珉;結(jié)合臨床開展基因多態(tài)性研究實(shí)現(xiàn)疾病診斷與治療的個(gè)體化[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2000年

4 記者 馮立中　通訊員 朱沛炎;基因多態(tài)性或增糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[N];健康報(bào);2011年

5 通訊員　段文利;我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)全身感染的高�；騕N];光明日?qǐng)?bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張傳臻;NAMPT基因多態(tài)性與食管鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究[D];山東大學(xué);2015年

2 周毅江;三種基因多態(tài)性與血脂及缺血性心腦血管疾病關(guān)系的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

3 王武明;miR-146a對(duì)A549細(xì)胞增殖的影響及其基因多態(tài)性與肺癌的相關(guān)性研究[D];南昌大學(xué);2016年

4 劉欣躍;基因多態(tài)性與β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的研究[D];蘭州大學(xué);2012年

5 鄒曉;氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性的危險(xiǎn)因素及可能機(jī)制的相關(guān)研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

6 藺曉慧;糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床指標(biāo)及基因多態(tài)性的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

7 郭妍妍;1、蒙，，漢族TIM1基因多態(tài)性和IL13表達(dá)與PNS的相關(guān)性研究 2、蒙，漢族TIM3基因多態(tài)性和IFN-γ表達(dá)與PNS的相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

8 于碧磬;維吾爾族飼鴿者肺免疫相關(guān)分子基因多態(tài)性、甲基化與細(xì)胞失衡機(jī)制的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2016年

9 林韌;基因多態(tài)性與異基因造血干細(xì)胞移植后Epstein-Barr病毒和巨細(xì)胞病毒感染的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

10 張晶;內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的相關(guān)性[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 弓欣;促紅細(xì)胞生成素基因多態(tài)性與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 吳龍梅;CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 孫亞勤;北方漢族人群冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

4 龔娟;定量評(píng)估AXIN2基因多態(tài)性rs2240308與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究(meta分析)[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 李健;氯吡格雷代謝關(guān)鍵酶基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗相關(guān)性研究[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

6 孫文珊;氯吡格雷抵抗基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群卒中再發(fā)的關(guān)聯(lián)研究[D];南京大學(xué);2013年

7 查小云;性激素結(jié)合球蛋白及其基因多態(tài)性與男性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

8 余文珠;細(xì)胞色素P450 2C19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑抗幽門螺桿菌治療的影響[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

9 王盛芳;維吾爾族冠心病合并糖尿病患者與CYP2C19基因多態(tài)性的相關(guān)探討[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李曉梅;PNPLA3基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病易感性及組織損傷聯(lián)系的meta分析[D];延安大學(xué);2015年

本文編號(hào)：1759388